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IGFBP7

La proteína 7 que se une al factor de crecimiento similar a la insulina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IGFBP7 . [5] [6] [7] La ​​función pri...

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La proteína 7 que se une al factor de crecimiento similar a la insulina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IGFBP7 . [5] [6] [7] La ​​función principal de la proteína es la regulación de la disponibilidad de factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) en el tejido, así como la modulación de la unión del IGF a sus receptores. IGFBP7 se une al IGF con baja afinidad en comparación con las IGFBP 1-6. [8] [9] También estimula la adhesión celular . La proteína está implicada en algunos cánceres. [10]

Interacciones

Se ha demostrado que IGFBP7 interactúa con el factor de crecimiento similar a la insulina 1 , [8] [11] VPS24 , [12] y el receptor IGF-1 ( IGF1R ). [13]

Edición de ARN

El pre-ARNm de esta proteína está sujeto a edición de ARN. Los dos sitios de edición se registraron previamente como polimorfismos de un solo nucleótido en dbSNP. [14]

Tipo de edición

La edición de ARN de A a I es catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan en inosina. Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de la célula. Hay tres miembros de la familia ADAR ADAR 1-3, siendo ADAR 1 y ADAR 2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR 2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR 3 se limita al cerebro. Las regiones bicatenarias del ARN se forman por apareamiento de bases entre residuos en la región cercana al sitio de edición con residuos generalmente en un intrón vecino, pero puede ser una secuencia exónica. La región que se aparea con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS). Se cree que el pre-ARNm de IGFBP7 es un sustrato para ADAR1 basándose en el espectro de expresión de la enzima de edición. [15]

Sitios de edición

El pre-ARNm de esta proteína se edita en dos posiciones. Estos sitios de edición se encuentran dentro del dominio del factor de crecimiento de insulina.

Sitio R/G

Hay una sustitución de Arginina (R) por Glicina (G) en la posición de aminoácido 78 de la proteína final.

Sitio K/R

Hay una sustitución de K a R en la posición del aminoácido 95.

La secuencia complementaria de edición (ECS) se encuentra en una región dentro de la secuencia codificante aproximadamente 200 pares de bases aguas arriba de los sitios de edición. La ECS forma una estructura dúplex de 140 pb. [14] Las discrepancias A a G para estos dos sitios de edición se confirmaron experimentalmente como edición de ARN mediante el análisis de secuencias de ADNc y ADN genómico coincidentes de la misma muestra de tejido. [10] Curiosamente, aquellos ARN que no necesitan una secuencia de intrones con la que emparejarse podrían, en teoría, continuar experimentando edición como ARNm maduro. Un tercer sitio de edición candidato no mostró evidencia de edición de ARN en el análisis de secuencia, lo que puede ser una indicación de que el proceso de edición de ARN es específico del tejido o que la edición ocurre a baja frecuencia. Otra posible explicación es que estas ediciones están relacionadas con polimorfismos genómicos específicos. [10] El sitio de edición también se superpone con una transcripción antisentido que también podría formar una estructura de ARN bicatenario que crea un sustrato adecuado para los ADAR. [14]

Reglamento de edición

La edición se observa en una amplia variedad de tejidos. La edición en el sitio K/R en la posición del aminoácido 95 es muy alta en el cerebro humano. [10]

Consecuencias

Estructural

Los sitios editados se encuentran dentro del dominio de unión del factor de crecimiento de insulina de IGFBP7 y también en el dominio de unión de heparina . Esta región también es un sitio de escisión proteolítica. El análisis estructural de los sitios editados determinó que los dos aminoácidos que correspondían a los sitios editados no están directamente involucrados en la unión a IGF-1, pero se encuentran en regiones que los flanquean. [16] En la posición 78 en la versión sin editar de la transcripción hay una arginina cerca del residuo valina-49. Esta valina es importante en la interacción hidrofóbica de la fenilalanina de IGF-1. Se cree que una sustitución a una glicina en esta posición introduce flexibilidad adicional que conduce a un cambio de conformación del bucle, interrumpiendo así la interacción hidrofóbica que estabiliza el complejo. En la posición de aminoácido 98, la transcripción sin editar contiene una lisina. Este residuo realiza algunas interacciones no específicas a través de la parte alifática de la cadena lateral con Glu-38 de IGF-1. En la versión editada, la posición es una arginina, cuya cadena lateral larga se cree que es capaz de mantener estas interacciones débiles. [14]

Función

La región editada contiene un sitio de unión de heparina propuesto y también es parte de la secuencia de reconocimiento para la escisión proteolítica. La unión de heparina inhibe la unión celular y las funciones de adhesión celular de la proteína. [17] La ​​escisión que ocurre en la posición del aminoácido 97 reduce la unión de heparina pero modula la actividad estimuladora del crecimiento de la proteína. [11] Dado que el sitio de edición se encuentra dentro de esta región de unión de heparina propuesta, los efectos de la edición pueden tener implicaciones para la unión de heparina y la escisión proteolítica y, por lo tanto, tener otros efectos posteriores. Dado que la proteína ha sido implicada en estos procesos, se cree que la edición podría afectar la apoptosis, la regulación del crecimiento celular y la angiogénesis. [10]

Funciones en el aprendizaje y la memoria

Un estudio del Instituto Europeo de Neurociencias de Goettingen (Alemania) descubrió que la señalización IGF2 /IGFBP7 inducida por la extinción del miedo promueve la supervivencia de neuronas hipocampales de recién nacidos de 17 a 19 días de edad. Esto sugiere que las estrategias terapéuticas que mejoran la señalización IGF2 y la neurogénesis adulta podrían ser adecuadas para tratar enfermedades relacionadas con la memoria del miedo excesivo, como el trastorno de estrés postraumático . [18] El mismo grupo ha descubierto que los niveles de IGFBP7 aumentan en la enfermedad de Alzheimer y se regulan a través de la metilación del ADN . La elevación de IGFBP7 en ratones de tipo salvaje causa deterioro de la memoria. El bloqueo de la función de IGFBP7 en ratones que desarrollan un deterioro de la memoria similar al de la enfermedad de Alzheimer restaura la función de la memoria. Estos datos sugieren que IGFBP7 es un regulador crítico de la consolidación de la memoria y podría usarse como biomarcador para la enfermedad de Alzheimer. Dirigirse a IGFBP7 podría ser una nueva vía terapéutica para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer. [19]

Referencias

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Lectura adicional

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