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Cadena gamma común

La cadena gamma común (γc ) (o CD132), también conocida como subunidad gamma del receptor de interleucina-2 o IL-2RG , es una subunidad del receptor de citocinas común a los com...

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La cadena gamma común (γc ) (o CD132), también conocida como subunidad gamma del receptor de interleucina-2 o IL-2RG , es una subunidad del receptor de citocinas común a los complejos receptores de al menos seis receptores de interleucinas diferentes : IL-2 , IL-4 , [ 5 ] IL-7 , [ 6 ] IL-9 , IL-15 [ 7 ] y el receptor de interleucina-21 . La glicoproteína γc es un miembro de la familia de receptores de citocinas de tipo I que se expresa en la mayoría de las poblaciones de linfocitos (glóbulos blancos), y su gen se encuentra en el cromosoma X de los mamíferos.

Esta proteína se localiza en la superficie de las células hematopoyéticas inmaduras de la médula ósea . Un extremo de la proteína se encuentra fuera de la célula, donde se une a las citoquinas, y el otro extremo se encuentra en el interior de la célula, donde transmite señales al núcleo celular. La cadena gamma común se asocia con otras proteínas para dirigir a las células hematopoyéticas hacia la formación de linfocitos (un tipo de glóbulo blanco). El receptor también dirige el crecimiento y la maduración de los subtipos de linfocitos: células T , células B , células linfoides innatas y células asesinas naturales . Estas células eliminan virus, producen anticuerpos y contribuyen a la regulación de todo el sistema inmunitario.

Gene

La subunidad gamma común del receptor de citocinas, también conocida como subunidad gamma del receptor de interleucina-2 o IL-2RG, es una proteína que en humanos está codificada por el gen IL2RG . [ 8 ] El gen IL2RG humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X en la posición 13.1, desde el par de bases 70,110,279 hasta el par de bases 70,114,423.

Receptor y señalización de IL-7 , cadena γ común (azul) y receptor α de IL-7 (verde)

Estructura

La cadena γc es una proteína de membrana integral que contiene dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares.

Función

Los linfocitos que expresan la cadena gamma común pueden formar receptores funcionales para estas proteínas citoquinas, que transmiten señales de una célula a otra y dirigen programas de diferenciación celular .

Ligandos

La cadena γc se asocia con otros receptores específicos de ligando para dirigir a los linfocitos a responder a citocinas como IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . [ 9 ]

Señalización

Se ha demostrado que IL2RG interactúa con la Janus quinasa 3. [ 10 ] [ 11 ]

IL2RG desempeña un papel fundamental en la transducción de señales de los linfocitos en respuesta a IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-21 , IL-15 e IL-2 . Una vez que IL4-Rα , IL-7Rα , IL-9Rα , IL-21Rα , IL-2R o IL-15R se unen a sus respectivos ligandos, IL2RG se recluta rápidamente y forma un heterodímero con la cola citoplasmática del receptor opuesto. Tras la formación del heterodímero, IL2RG activa JAK3 , y el receptor opuesto activa JAK1 . JAK1 y JAK3 fosforilan tanto IL2RG como la cola citoplasmática del receptor opuesto. Esta fosforilación permite que IL-2RG y su receptor opuesto recluten una proteína STAT . Posteriormente, JAK3 y JAK1 fosforilan la proteína STAT reclutada, lo que permite que esta forme un dímero o tetrámero con otras proteínas STAT fosforiladas. Finalmente, estos dímeros o proteínas STAT se translocan al núcleo, se unen a motivos STAT dentro del ADN nuclear e inducen la transcripción en genes específicos. [ 12 ]

Importancia clínica

Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X

La inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X es causada por mutaciones en el gen IL2RG. Se han identificado más de 200 mutaciones diferentes en el gen IL2RG en personas con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (SCID). [ 13 ] La mayoría de estas mutaciones implican cambios en uno o pocos nucleótidos (bloques de construcción del ADN) en el gen. Estos cambios conducen a la producción de una versión no funcional de la proteína de la cadena gamma común o a la ausencia de producción de proteína. [ 14 ] Sin la cadena gamma común, las señales químicas importantes no se transmiten al núcleo y los linfocitos no pueden desarrollarse normalmente. La falta de linfocitos maduros funcionales interrumpe la capacidad del sistema inmunitario para proteger al cuerpo de las infecciones. Las personas afectadas no tienen inmunidad funcional y pueden morir a los pocos meses de nacer sin un trasplante de médula ósea exitoso o, alternativamente, sin el aislamiento de la exposición a patógenos. Sin las señales de desarrollo importantes de IL-7 e IL-15, las poblaciones de células T y células NK, respectivamente, no se desarrollan.

Los experimentos en modelos animales han demostrado que la X-SCID se produce de forma similar en perros, pero no en ratones. [ 15 ]

Esquizofrenia

Las alteraciones en la respuesta inmunitaria participan en la patogénesis de muchos trastornos neuropsiquiátricos, incluida la esquizofrenia . Variantes genéticas específicas de varias citocinas proinflamatorias y quimiotácticas, junto con sus receptores, se asocian con este trastorno. IL2RG representa un componente de señalización importante de muchos receptores de interleucinas y, hasta el momento, no se han publicado datos sobre el estado funcional de este receptor en la esquizofrenia. La sobreexpresión del gen IL2RG podría estar implicada en la alteración de la respuesta inmunitaria en la esquizofrenia y contribuir a la patogénesis de este trastorno. [ 16 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000147168 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031304 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Russell SM, Keegan AD, Harada N, Nakamura Y, Noguchi M, Leland P, et al. (diciembre de 1993). "Cadena gamma del receptor de interleucina-2: un componente funcional del receptor de interleucina-4" . Science . 262 (5141): 1880–3 . Bibcode : 1993Sci...262.1880R . doi : 10.1126/science.8266078 . PMID 8266078 .  
  6. ↑ Noguchi M, Nakamura Y, Russell SM, Ziegler SF, Tsang M, Cao X, et al. (diciembre de 1993). "Cadena gamma del receptor de interleucina-2: un componente funcional del receptor de interleucina-7" . Science . 262 (5141): 1877–80 . Bibcode : 1993Sci...262.1877N . doi : 10.1126/science.8266077 . PMID 8266077 .  
  7. ↑ Giri JG, Kumaki S, Ahdieh M, Friend DJ, Loomis A, Shanebeck K, et al. (agosto de 1995). "Identificación y clonación de una nueva proteína de unión a IL-15 estructuralmente relacionada con la cadena alfa del receptor de IL-2" . EMBO J. 14 ( 15): 3654–63 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb00035.x . PMC 394440. PMID 7641685 .   
  8. ^ Takeshita T, Asao H, Ohtani K, Ishii N, Kumaki S, Tanaka N, et al. (Julio de 1992). "Clonación de la cadena gamma del receptor de IL-2 humano". Ciencia . 257 (5068): 379– 82. Bibcode : 1992Sci...257..379T . doi : 10.1126/ciencia.1631559 . PMID 1631559 .  
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  10. ^ Miyazaki T, Kawahara A, Fujii H, Nakagawa Y, Minami Y, Liu ZJ, et al. (noviembre de 1994). "Activación funcional de Jak1 y Jak3 por asociación selectiva con subunidades del receptor de IL-2". Ciencia . 266 (5187): 1045– 7. Bibcode : 1994Sci...266.1045M . doi : 10.1126/ciencia.7973659 . PMID 7973659 .  
  11. ↑ Russell SM, Johnston JA, Noguchi M, Kawamura M, Bacon CM, Friedmann M, et al. (noviembre de 1994). "Interacción de las cadenas beta y gamma c del IL-2R con Jak1 y Jak3: implicaciones para XSCID y XCID" . Science . 266 (5187): 1042–5 . Bibcode : 1994Sci...266.1042R . doi : 10.1126/science.7973658 . PMID 7973658 .  
  12. ↑ Lin JX, Leonard WJ (septiembre de 2018). "La familia de citocinas de la cadena γ del receptor común de citocinas" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 10 (9) a028449. doi : 10.1101/cshperspect.a028449 . PMC 6120701. PMID 29038115 .  
  13. ^ Vihinen M, Arredondo-Vega FX, Casanova JL, Etzioni A, Giliani S, Hammarström L, et al. (2001). "4 bases de datos de mutaciones de inmunodeficiencia primaria". Avances en Genética . vol. 43. págs. 103–88 . doi : 10.1016/s0065-2660(01)43005-7 . ISBN    978-0-12-017643-4. PMID 11037300 . 
  14. ↑ Schmalstieg FC, Leonard WJ, Noguchi M, Berg M, Rudloff HE, Denney RM, et al. (marzo de 1995). "Una mutación de sentido erróneo en el exón 7 del gen de la cadena gamma común causa una forma moderada de inmunodeficiencia combinada ligada al cromosoma X" . J. Clin. Invest . 95 (3): 1169–73 . doi : 10.1172/JCI117765 . PMC 441454. PMID 7883965 .   
  15. ↑ Henthorn PS, Somberg RL, Fimiani VM, Puck JM, Patterson DF, Felsburg PJ (septiembre de 1994). "La microdeleción del gen gamma del receptor IL-2 demuestra que la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X canina es un homólogo de la enfermedad humana" . Genomics . 23 (1): 69–74 . doi : 10.1006/geno.1994.1460 . PMID 7829104 . 
  16. ↑ Ghazaryan H, Petrek M, Boyajyan A (2014). "La esquizofrenia crónica se asocia con la sobreexpresión del gen del receptor gamma de la interleucina-2". Psychiatry Res . 217 (3): 158– 62. doi : 10.1016/j.psychres.2014.03.020 . PMID 24713359. S2CID 44296846 .  

Lecturas adicionales

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  • Kalman L, Lindegren ML, Kobrynski L, Vogt R, Hannon H, Howard JT, et  al. (2004). "Mutaciones en genes necesarios para el desarrollo de células T: IL7R, CD45, IL2RG, JAK3, RAG1, RAG2, ARTEMIS y ADA e inmunodeficiencia combinada grave: revisión HuGE" . Genet Med . 6 (1): 16–26 . doi : 10.1097/01.GIM.0000105752.80592.A3 . PMID 14726805 . 
  • Ellery JM, Nicholls PJ (2002). "Vías de señalización alternativas del receptor de interleucina-2". Cytokine Growth Factor Rev. 13 ( 1): 27– 40. doi : 10.1016/S1359-6101(01)00023-5 . PMID 11750878 . 
  • Takeshita T, Asao H, Ohtani K, Ishii N, Kumaki S, Tanaka N, et  al. (Julio de 1992). "Clonación de la cadena gamma del receptor de IL-2 humano". Ciencia . 257 (5068): 379– 82. Bibcode : 1992Sci...257..379T . doi : 10.1126/ciencia.1631559 . PMID 1631559 . 
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  • Johnson K, Choi Y, Wu Z, Ciardelli T, Granzow R, Whalen C, et  al. (1994). "Subunidades beta y gamma del receptor soluble de IL-2: unión de ligando y cooperatividad". Eur. Cytokine Netw . 5 (1): 23– 34. PMID 8049354 . 
  • Markiewicz S, Subtil A, Dautry-Varsat A, Fischer A, de Saint Basile G (mayo de 1994). "Detección de tres mutaciones sin sentido y una mutación de sentido erróneo en el gen de la cadena gamma del receptor de interleucina-2 en SCIDX1 que afectan de manera diferente el procesamiento del ARNm". Genomics . 21 (1): 291–3 . doi : 10.1006/geno.1994.1265 . PMID 8088810 . 
  • Kondo M, Takeshita T, Ishii N, Nakamura M, Watanabe S, Arai K, et  al. (Diciembre de 1993). "Compartición de la cadena gamma del receptor de interleucina-2 (IL-2) entre receptores de IL-2 e IL-4". Ciencia . 262 (5141): 1874– 7. Bibcode : 1993Sci...262.1874K . doi : 10.1126/ciencia.8266076 . PMID 8266076 . 
  • Subunidad gamma común del receptor de interleucina en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P31785 (subunidad gamma común del receptor de citocinas humano) en el PDBe-KB .