Ferroportina

La ferroportina-1 , también conocida como miembro 1 de la familia 40 de transportadores de solutos (SLC40A1) o transportador 1 regulado por hierro (IREG1) , es una proteína codificada en humanos por el gen SLC40A1 . ^{[ 5 ]} La ferroportina es una proteína transmembrana que transporta hierro desde el interior de la célula hacia el exterior. Es el único exportador de hierro conocido. ^{[ 6 ]}

Después de que el hierro de la dieta se absorbe en las células del intestino delgado, la ferroportina permite que ese hierro sea transportado fuera de esas células y hacia el torrente sanguíneo. La Fpn también media la salida del hierro reciclado de los macrófagos residentes en el bazo y el hígado. ^{[ 7 ]}

La ferroportina está regulada por la hepcidina, una hormona producida por el hígado; la hepcidina se une a la Fpn y limita su actividad de eflujo de hierro, reduciendo así el suministro de hierro al plasma sanguíneo. ^{[ 8 ]} Por lo tanto, la interacción entre la Fpn y la hepcidina controla la homeostasis sistémica del hierro .

Los miembros de la familia de la ferroportina constan de 400 a 800 residuos de aminoácidos , ^{[ 9 ]} con una histidina altamente conservada en la posición 32 (H32), y presentan de 8 a 12 dominios transmembrana putativos . La Fpn humana consta de 571 residuos de aminoácidos. ^{[ 9 ]} Cuando H32 está mutada en ratones, la actividad de transporte de hierro se ve afectada. ^{[ 10 ]}

Estructuras cristalinas recientes generadas a partir de un homólogo bacteriano de la ferroportina (de Bdellovibrio bacteriovorus ) revelaron que la estructura de Fpn se asemeja a la de los transportadores de la superfamilia de facilitadores principales (MFS). ^{[ 11 ] [ 12 ]} El sitio de unión del sustrato prospectivo se encuentra en la interfaz entre las mitades N-terminal y C-terminal de la proteína, y es accesible alternativamente desde cualquiera de los lados de la membrana celular, ^{[ 12 ]} consistente con los transportadores MFS.

El eflujo de hierro mediado por ferroportina se activa por calcio ; estudios de Fpn humana expresada en ovocitos de Xenopus laevis demostraron que el calcio es un cofactor necesario para Fpn, pero que Fpn no transporta calcio. ^{[ 12 ]} Por lo tanto, Fpn no funciona como un antiportador de hierro/calcio. La fuerza impulsora termodinámica de Fpn sigue siendo desconocida.

Además del hierro, se ha demostrado que la ferroportina humana transporta cobalto , zinc ^{[ 13} ] y níquel ^{[ 12 ]} . La ferroportina también puede funcionar como exportadora de manganeso ^{[ 14 ] .}

La ferroportina se encuentra en las membranas basolaterales del epitelio intestinal de los mamíferos, incluyendo: ^{[ 15 ] [ 16 ]}

• Enterocitos en el duodeno
• Hepatocitos
• Macrófagos del sistema reticuloendotelial
• adipocitos

La ferroportina-1 desempeña un papel importante en el cierre del tubo neural y la formación del prosencéfalo . ^{[ 17 ]} Los embriones de ratón que carecen del gen Slc40a1 son abortados antes de que ocurra la gastrulación , lo que sugiere que la proteína Fpn1 codificada es necesaria y esencial para el desarrollo embrionario normal. ^{[ 15 ]} Fpn1 se expresa en las células del sincitiotrofoblasto en la placenta y el endodermo visceral de los ratones en E7.5. ^{[ 5 ] [ 15 ]} Además, varios estudios retrospectivos han observado una mayor incidencia de espina bífida que ocurre después de una baja ingesta materna de hierro durante el desarrollo embrionario y fetal. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Un estudio que examinó las consecuencias de varias mutaciones diferentes del gen Slc40a1 del ratón sugirió que se producían varios defectos graves en el tubo neural y en su patrón de desarrollo, incluyendo espina bífida, exencefalia y truncamientos del prosencéfalo, entre otros. ^{[ 17 ]} Dados los hallazgos de los estudios realizados hasta la fecha, parece haber evidencia significativa de que los mecanismos intactos de transporte de hierro son fundamentales para el cierre normal del tubo neural. Además, otros experimentos han sugerido que el producto y la actividad de Fpn1 son necesarios a lo largo de todo el eje anteroposterior del animal para asegurar el cierre adecuado del tubo neural. ^{[ 17 ]}

Se sabe que el gen de la ferroportina (SLC40A1) se expresa a un nivel bajo en mujeres infértiles. Se descubrió que sus niveles de ARNm estaban disminuidos en estas mujeres, específicamente en las células de la granulosa . Además, la baja expresión de ferroportina también se asocia con la infertilidad cuando se consideran factores como la edad y los hábitos de tabaquismo. Cabe mencionar que la ferroportina no solo está disminuida en las células de la granulosa, sino también en las células cervicales de mujeres infértiles, y que la asociación entre la infertilidad y los bajos niveles de ferroportina en estas células se observa nuevamente cuando los niveles de ARNm de ferroportina se ajustan por edad y tabaquismo. ^{[ 20 ]}

La ferroportina es inhibida por la hepcidina, que se une a ella y la internaliza dentro de la célula. ^{[ 8 ]} Esto resulta en la retención de hierro dentro de los enterocitos , hepatocitos y macrófagos , con la consiguiente reducción de los niveles de hierro en el suero sanguíneo. Esto es especialmente significativo en los enterocitos, cuya descamación al final de su ciclo de vida produce una pérdida significativa de hierro. La hepcidina se sintetiza en respuesta a diversas citocinas, como se describe en el artículo sobre la hepcidina , así como en este artículo de Ganz. ^{[ 21 ]}

La expresión de la ferroportina también está regulada por el mecanismo regulador IRP . Si la concentración de hierro es demasiado baja, la concentración de IRP aumenta, inhibiendo así la traducción de la ferroportina e incrementando las concentraciones intracelulares de hierro y ferritina . La traducción de la ferroportina también se regula negativamente postranscripcionalmente por el microARN miR-485-3p, que se produce en respuesta a la deficiencia de hierro. ^{[ 22 ]}

Se sabe que las mutaciones en el gen de la ferroportina causan una forma autosómica dominante de sobrecarga de hierro conocida como hemocromatosis tipo 4 o enfermedad de la ferroportina. Los efectos de las mutaciones generalmente no son graves, pero se observa un espectro de manifestaciones clínicas con diferentes mutaciones. La ferroportina también se asocia con la sobrecarga de hierro africana . La ferroportina y la hepcidina son proteínas cruciales para la regulación de la homeostasis sistémica del hierro.

La ferroportina forma parte de la familia de las ferroportinas (Fpn) . Los miembros de esta familia se encuentran en todos los eucariotas, tanto animales como plantas, así como en las Proteobacterias , un grupo de bacterias. ^{[ 23 ]}

• ferroportina1+proteína en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

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