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IRX3

La proteína homeodominio de clase Iroquois IRX-3 , también conocida como proteína homeobox Iroquois 3 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen IRX3 . [ 5 ] De...

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La proteína homeodominio de clase Iroquois IRX-3 , también conocida como proteína homeobox Iroquois 3 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen IRX3 . [ 5 ]

Descubrimiento y nombre

La familia de genes Iroquois se descubrió en Drosophila durante un experimento de mutagénesis diseñado para identificar genes que afectaban el desarrollo de los órganos sensoriales externos. Cuando se inactivaron los genes de esta familia, las moscas Drosophila mostraron un patrón único de cerdas que recordaba a los indígenas iroqueses americanos, por lo que posteriormente recibieron su nombre. [ 6 ] Las características moleculares de estos genes permitieron la identificación de homólogos en C. elegans y otros vertebrados. [ 7 ]

Función

IRX3 es un miembro de la familia de genes homeobox Iroquois y juega un papel en una etapa temprana del desarrollo neural. [ 8 ] Los miembros de esta familia parecen jugar múltiples papeles durante la formación de patrones de embriones de vertebrados. [ 5 ] [ 9 ] Específicamente, IRX3 contribuye a la formación de patrones en la médula espinal donde traduce un gradiente de morfógeno en eventos transcripcionales, y está regulado directamente por NKX2-2 . [ 10 ] El gen Irx3 controla la subdivisión del territorio neural trabajando junto con varios otros factores homeodominio, todos estos factores se expresan en dominios parcialmente superpuestos a lo largo del eje dorsoventral en respuesta a moléculas Sonic hedgehog que emanan de la placa del piso. La combinación de estas señales define cinco regiones, cada una de las cuales dará lugar a cinco tipos de neuronas (V0, V1, V2, MN y V3). Por ejemplo, la región que genera las neuronas V2 expresa tanto Irx3 como Nkx6.1, mientras que la que forma las neuronas MN expresa solo Nkx6.1. La sobreexpresión de Irx3 en el dominio MN transforma las neuronas MN en neuronas V2. [ 7 ]

Irx3 también se expresa en los ventrículos del corazón, donde regula la maduración posnatal y la función electrofisiológica del sistema de conducción ventricular (SVC). Embrionariamente, se expresa en las trabéculas ventriculares (que se desarrollan en fibras de Purkinje del SVC), y su expresión se restringe al SVC en el corazón maduro. [ 11 ] Su función es necesaria para la conducción rápida característica de los componentes del SVC, y esto se logra mediante su activación indirecta de la conexina-40 codificada por Gja5 , la principal unión comunicante que facilita la propagación eléctrica rápida, y la represión de la conexina-43 codificada por Gja1 . En ausencia de Irx3, los ratones exhiben electrofisiología cardíaca anormal (duración prolongada del QRS, muesca en la onda R). [ 12 ] [ 13 ] Además, IRX3 se asocia con defectos de conducción en humanos, como el síndrome de Brugada y el bloqueo de rama [ 14 ] (que también se observa en ratones Irx3 -/- ).

Importancia clínica

Asociación con la obesidad

Las secuencias no codificantes asociadas a la obesidad dentro de FTO interactúan con el promotor de IRX3 y FTO en humanos, ratones y peces cebra. Los polimorfismos de un solo nucleótido asociados a la obesidad están relacionados con la expresión de IRX3 (no de FTO) en el cerebro humano. Se demostró una conexión directa entre la expresión de IRX3 y la masa y composición corporal a través de la disminución del peso corporal del 25-30% en ratones deficientes en IRX3. Esto sugiere que IRX3 influye en la obesidad. [ 15 ] También se ha demostrado que la manipulación de las vías de IRX3 e IRX5 disminuye los marcadores de obesidad en cultivos de células humanas. [ 16 ] Las variantes genéticas de los genes FTO e IRX3 están en alto desequilibrio de ligamiento y están asociadas con el riesgo de obesidad. [ 17 ]

Expresión aberrante en la leucemia aguda

IRX3 se expresa de forma aberrante en ~20% de LLA-B , ~30% de LMA y ~50% de LLA-T . [ 18 ] La expresión de IRX3 por sí sola puede inmortalizar células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) en cultivos mieloides e inducir leucemias linfoides in vivo . Las deleciones focales del intrón 8 de FTO ocurren en ~2% de los pacientes adultos y ~6% de los pacientes pediátricos con LLA-T , lo que resulta en una expresión aberrante de IRX3 . [ 19 ] Normalmente, el promotor proximal de IRX3 está unido al intrón 8 de FTO formando un "anclaje promotor" de largo alcance que suprime la expresión de IRX3 . Las deleciones recurrentes de este "anclaje promotor" permiten el secuestro de un superpotenciador del desarrollo distal que causa la expresión de IRX3 . [ 19 ] En la LMA , el intrón 8 del gen FTO también alberga un módulo cis-regulador compuesto por elementos potenciadores agrupados y un ARN largo no codificante que regula la expresión de IRX3 e impide la diferenciación mieloide. [ 20 ] En conjunto, estos hallazgos contribuyen a la compleja relación reguladora entre los genes FTO e IRX3.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000177508 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031734 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Entrez Gene: iroquois homeobox 3" .
  6. ↑ Chaudière CD, Leyns L (1992). "La determinación de los órganos sensoriales en Drosophila: una búsqueda de genes interactuantes" . The International Journal of Developmental Biology . 36 ( 85–91 ).
  7. 1 2 Cavodeassi F, Modolell J, Gómez-Skarmeta JL (agosto de 2001). "La familia de genes Iroquois: de la formación corporal a la configuración neuronal". Development . 128 (15): 2847– 2855. doi : 10.1242/dev.128.15.2847 . hdl : 10261/198505 . PMID 11532909 . 
  8. ^ Bellefroid EJ, Kobbe A, Gruss P, Pieler T, Gurdon JB, Papalopulu N (enero de 1998). "Xiro3 codifica un homólogo de Xenopus de los genes de Drosophila Iroquois y funciona en la especificación neuronal" . La Revista EMBO . 17 (1): 191– 203. doi : 10.1093/emboj/17.1.191 . PMC 1170370 . PMID 9427753 .  
  9. ↑ Lewis MT, Ross S, Strickland PA, Snyder CJ, Daniel CW (junio de 1999). "Patrones de expresión regulada de IRX-2, un gen homeobox de clase Iroquois, en la mama humana" . Cell and Tissue Research . 296 (3): 549– 554. doi : 10.1007/s004410051316 . PMID 10370142. S2CID 37046813 .  
  10. ↑ Lovrics A, Gao Y, Juhász B, Bock I, Byrne HM, Dinnyés A, et al. (noviembre de 2014). " El modelado booleano revela nuevas conexiones reguladoras entre factores de transcripción que orquestan el desarrollo de la médula espinal ventral" . PLOS ONE . 9 (11) e111430. Bibcode : 2014PLoSO...9k1430L . doi : 10.1371/journal.pone.0111430 . PMC 4232242. PMID 25398016 .   
  11. ↑ Kim KH, Rosen A, Bruneau BG, Hui CC, Backx PH (mayo de 2012). "Factores de transcripción homeodominio iroqueses en el desarrollo y la función del corazón". Circulation Research . 110 (11): 1513– 1524. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.112.265041 . PMID 22628575 . 
  12. ↑ Kim KH, Rosen A, Hussein SM, Puviindran V, Korogyi AS, Chiarello C, et al. (enero de 2016). "Irx3 es necesario para la maduración postnatal del sistema de conducción ventricular del ratón" . Scientific Reports . 6 (1) 19197. Bibcode : 2016NatSR...619197K . doi : 10.1038/srep19197 . PMC 4726432. PMID 26786475 .   
  13. ↑ Zhang SS, Kim KH, Rosen A, Smyth JW, Sakuma R, Delgado-Olguín P, et al. (agosto de 2011). "El gen homeobox 3 de Iroquois establece una conducción rápida en la red cardíaca de His-Purkinje" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (33): 13576– 13581. Bibcode : 2011PNAS..10813576Z . doi : 10.1073 / pnas.1106911108 . PMC 3158173. PMID 21825130 .   
  14. ↑ Barc J, Tadros R, Glinge C, Chiang DY, Jouni M, Simonet F, et al. (marzo de 2022). "Los análisis de asociación de todo el genoma identifican nuevos loci de riesgo del síndrome de Brugada y destacan un nuevo mecanismo de regulación del canal de sodio en la susceptibilidad a la enfermedad" . Nature Genetics . 54 (3): 232– 239. doi : 10.1038/s41588-021-01007-6 . PMC 9376964. PMID 35210625 .   
  15. ↑ Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gómez-Marín C, et al. (marzo de 2014). " Las variantes asociadas a la obesidad dentro de FTO forman conexiones funcionales de largo alcance con IRX3" . Nature . 507 (7492): 371–375 . Bibcode : 2014Natur.507..371S . doi : 10.1038/nature13138 . PMC 4113484. PMID 24646999 .   
  16. ↑ Claussnitzer M, Dankel SN, Kim KH, Quon G, Meuleman W, Haugen C, et al. (septiembre de 2015). "Circuitos variantes de obesidad FTO y pardeamiento de adipocitos en humanos" . The New England Journal of Medicine . 373 (10): 895– 907. doi : 10.1056/NEJMoa1502214 . PMC 4959911. PMID 26287746 .   
    • Bartlett J (20 de agosto de 2015). "El MIT y Harvard encuentran el 'interruptor maestro' detrás de la obesidad" . Boston Business Journal .
  17. ↑ Srivastava A, Mittal B, Prakash J, Srivastava P, Srivastava N, Srivastava N (septiembre de 2016). "Asociación de variantes genéticas de FTO e IRX3 con el riesgo de obesidad en el norte de la India". Annals of Human Biology . 43 (5): 451– 456. doi : 10.3109/03014460.2015.1103902 . PMID 26440677. S2CID 19868664 .  
  18. ↑ Somerville TD, Simeoni F, Chadwick JA, Williams EL, Spencer GJ, Boros K, et al. (enero de 2018). " La desrepresión del gen del factor de transcripción homeodominio Iroquois IRX3 confiere un bloqueo de la diferenciación en la leucemia aguda" . Cell Reports . 22 (3): 638– 652. doi : 10.1016/j.celrep.2017.12.063 . PMC 5792454. PMID 29346763 .   
  19. 1 2 Rahman S, Bloye G, Farah N, Demeulemeester J, Costa JR, O'Connor D, et al. (noviembre de 2024). "Las deleciones focales de un anclaje del promotor activan el oncogén IRX3 en la leucemia linfoblástica aguda de células T". Blood . 144 (22): 2319– 2326. doi : 10.1182/blood.2024024300 . PMID 39316719 .  
  20. ↑ Camera F, Romero-Camarero I, Revell BH, Amaral FM, Sinclair OJ, Simeoni F, et al. (agosto de 2023). " Bloqueo de la diferenciación en la leucemia mieloide aguda regulado por secuencias intrónicas de FTO " . iScience . 26 (8) 107319. doi : 10.1016/j.isci.2023.107319 . PMC 10393733. PMID 37539037 .   

Lecturas adicionales

  • Trynka G, Zhernakova A, Romanos J, Franke L, Hunt KA, Turner G, et  al. (agosto de 2009). "Variantes de riesgo asociadas a la enfermedad celíaca en TNFAIP3 y REL implican una señalización NF-kappaB alterada" . Gut . 58 ( 8): 1078–1083 . doi : 10.1136/gut.2008.169052 . PMID 19240061. S2CID 17111427 .  
  • Ragvin A, Moro E, Fredman D, Navratilova P, Drivenes Ø, Engström PG, et  al. (enero de 2010). "La regulación genética de largo alcance vincula las regiones genómicas de riesgo de diabetes tipo 2 y obesidad con HHEX, SOX4 e IRX3" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (2): 775– 780. Bibcode : 2010PNAS..107..775R . doi : 10.1073/pnas.0911591107 . PMC 2818943. PMID 20080751 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .