Sistema inmunitario

El sistema inmunitario es una red de sistemas biológicos que protege a un organismo de las enfermedades . Detecta y responde a una amplia variedad de patógenos , como virus , bacterias y parásitos , así como a células cancerosas y objetos extraños, como astillas de madera , distinguiéndolos del propio tejido sano del organismo . ^{[ 1 ]} Muchas especies tienen dos subsistemas principales del sistema inmunitario. El sistema inmunitario innato proporciona una respuesta preconfigurada a amplios grupos de situaciones y estímulos. El sistema inmunitario adaptativo proporciona una respuesta personalizada a cada estímulo aprendiendo a reconocer moléculas que ha encontrado previamente. Ambos utilizan moléculas y células para realizar sus funciones.

Casi todos los organismos poseen algún tipo de sistema inmunitario. Las bacterias tienen un sistema inmunitario rudimentario en forma de enzimas que las protegen contra las infecciones virales . Otros mecanismos inmunitarios básicos evolucionaron en plantas y animales primitivos (eucariotas) y se conservan en sus descendientes modernos. Estos mecanismos incluyen la fagocitosis , los péptidos antimicrobianos llamados defensinas , la interferencia de ARN y el sistema del complemento . Los vertebrados con mandíbulas , incluidos los humanos, poseen un mecanismo de defensa más sofisticado. Por ejemplo, la inmunidad adaptativa proporciona la capacidad de adaptarse para reconocer patógenos de manera más eficiente ( hipermutación somática ). Este proceso crea una memoria inmunológica , lo que resulta en una respuesta mejorada ante encuentros posteriores con ese mismo patógeno. Este mecanismo de inmunidad adaptativa es la base fundamental de la vacunación .

La disfunción del sistema inmunitario puede causar enfermedades autoinmunes , enfermedades inflamatorias y cáncer . La inmunodeficiencia se produce cuando el sistema inmunitario es menos activo de lo normal, lo que da lugar a infecciones recurrentes y potencialmente mortales. En los seres humanos, la inmunodeficiencia puede ser consecuencia de una enfermedad genética como la inmunodeficiencia combinada grave , afecciones adquiridas como el VIH / SIDA o el uso de medicamentos inmunosupresores . La autoinmunidad se produce cuando un sistema inmunitario hiperactivo ataca los tejidos normales como si fueran organismos extraños. Algunas enfermedades autoinmunes comunes incluyen la tiroiditis de Hashimoto , la artritis reumatoide , la diabetes mellitus tipo 1 y el lupus eritematoso sistémico . La inmunología abarca el estudio de todos los aspectos del sistema inmunitario.

Defensa por capas

El sistema inmunitario protege al huésped de las infecciones mediante defensas estratificadas de especificidad creciente. Las barreras físicas impiden que patógenos como bacterias y virus entren en el organismo. ^{[ 2 ]} Si un patógeno atraviesa estas barreras, el sistema inmunitario innato proporciona una respuesta inmediata, pero no específica. Todos los animales poseen sistemas inmunitarios innatos . ^{[ 3 ]} Si los patógenos logran evadir la respuesta innata, los vertebrados cuentan con una segunda capa de protección, el sistema inmunitario adaptativo, que se activa mediante la respuesta innata. ^{[ 4 ]} En este caso, el sistema inmunitario adapta su respuesta durante una infección para mejorar el reconocimiento del patógeno. Esta respuesta mejorada se conserva después de la eliminación del patógeno, en forma de memoria inmunológica , y permite que el sistema inmunitario adaptativo realice ataques más rápidos y fuertes cada vez que se encuentra con este patógeno. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Tanto la inmunidad innata como la adaptativa dependen de la capacidad del sistema inmunitario para distinguir entre moléculas propias y ajenas . En inmunología, las moléculas propias son componentes del cuerpo de un organismo que el sistema inmunitario puede diferenciar de las sustancias extrañas. ^{[ 7 ]} Por el contrario, las moléculas ajenas son aquellas que se reconocen como extrañas. Una clase de moléculas ajenas se denominan antígenos (nombre original derivado de ser generadores de anticuerpos ) y se definen como sustancias que se unen a receptores inmunitarios específicos y desencadenan una respuesta inmunitaria. ^[⁸^]

barreras superficiales

Varias barreras protegen a los organismos de las infecciones, incluidas las barreras mecánicas, químicas y biológicas. La cutícula cerosa de la mayoría de las hojas, el exoesqueleto de los insectos, las cáscaras y membranas de los huevos depositados externamente y la piel son ejemplos de barreras mecánicas que constituyen la primera línea de defensa contra las infecciones. ^{[ 9 ]} Los organismos no pueden aislarse completamente de su entorno, por lo que existen sistemas que protegen las aberturas corporales, como los pulmones , los intestinos y el tracto genitourinario . En los pulmones, la tos y el estornudo expulsan mecánicamente los patógenos y otros irritantes del tracto respiratorio . La acción de las lágrimas y la orina también expulsa mecánicamente los patógenos, mientras que el moco secretado por el tracto respiratorio y gastrointestinal sirve para atrapar y enredar los microorganismos . ^{[ 10 ]}

Las barreras químicas también protegen contra las infecciones. La piel y el tracto respiratorio secretan péptidos antimicrobianos como las β- defensinas . ^{[ 11 ]} Enzimas como la lisozima y la fosfolipasa A2 en la saliva , las lágrimas y la leche materna también son antibacterianas . ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Las secreciones vaginales sirven como barrera química después de la menarquia , cuando se vuelven ligeramente ácidas , mientras que el semen contiene defensinas y zinc para matar patógenos. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} En el estómago , el ácido gástrico sirve como defensa química contra los patógenos ingeridos. ^{[ 16 ]}

En los tractos genitourinario y gastrointestinal, la flora comensal actúa como barrera biológica al competir con las bacterias patógenas por alimento y espacio y, en algunos casos, al modificar las condiciones de su entorno, como el pH o la disponibilidad de hierro. Como resultado, se reduce la probabilidad de que los patógenos alcancen una cantidad suficiente para causar enfermedades. ^[¹⁷^]

Sistema inmunitario innato

Los microorganismos o toxinas que logran ingresar a un organismo se encuentran con las células y los mecanismos del sistema inmunitario innato. La respuesta innata generalmente se activa cuando los microbios son identificados por receptores de reconocimiento de patrones , que reconocen componentes conservados entre amplios grupos de microorganismos, ^{[ 18 ]} o cuando las células dañadas, lesionadas o estresadas envían señales de alarma, muchas de las cuales son reconocidas por los mismos receptores que reconocen a los patógenos. ^{[ 19 ]} Las defensas inmunitarias innatas no son específicas, lo que significa que estos sistemas responden a los patógenos de manera genérica. ^{[ 20 ]} Este sistema no confiere inmunidad duradera contra un patógeno. El sistema inmunitario innato es el sistema dominante de defensa del huésped en la mayoría de los organismos, ^{[ 3 ]} y el único en las plantas. ^{[ 21 ]}

Detección inmunológica

Las células del sistema inmunitario innato utilizan receptores de reconocimiento de patrones para reconocer estructuras moleculares producidas por patógenos. ^{[ 22 ]} Son proteínas expresadas, principalmente, por células del sistema inmunitario innato , como células dendríticas, macrófagos, monocitos, neutrófilos y células epiteliales, ^{[ 20 ]}^{[ 23 ]} para identificar dos clases de moléculas: patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), que están asociados a patógenos microbianos , y patrones moleculares asociados a daño (DAMP), que están asociados a componentes de las células del huésped que se liberan durante el daño o la muerte celular. ^{[ 24 ]} Las células del sistema inmunitario innato tienen receptores de reconocimiento de patrones que detectan infecciones internas o daño celular. Tres clases principales de estos receptores "citosólicos" son los receptores tipo NOD , los receptores tipo RIG (gen inducible por ácido retinoico) y los sensores de ADN citosólicos. ^{[ 25 ]}

El reconocimiento de PAMP extracelulares o endosomales está mediado por proteínas transmembrana conocidas como receptores tipo Toll (TLR). ^{[ 26 ]} Los TLR comparten un motivo estructural típico, las repeticiones ricas en leucina (LRR) , que les confieren una forma curva. ^{[ 27 ]} Los receptores tipo Toll se descubrieron por primera vez en Drosophila y desencadenan la síntesis y secreción de citocinas y la activación de otros programas de defensa del huésped necesarios para las respuestas inmunitarias innatas o adaptativas. Se han descrito diez receptores tipo Toll en humanos. ^{[ 28 ]}

células inmunitarias innatas

Algunos leucocitos (glóbulos blancos) actúan como organismos unicelulares independientes y constituyen el segundo brazo del sistema inmunitario innato. Entre los leucocitos innatos se encuentran los fagocitos "profesionales" ( macrófagos , neutrófilos y células dendríticas ). Estas células identifican y eliminan patógenos, ya sea atacando a los patógenos más grandes por contacto o engullendo y destruyendo microorganismos. Otras células implicadas en la respuesta innata incluyen los linfocitos innatos , los mastocitos , los eosinófilos , los basófilos y las células asesinas naturales . ^{[ 29 ]}

La fagocitosis es una característica importante de la inmunidad innata celular, llevada a cabo por células llamadas fagocitos que engullen patógenos o partículas. Los fagocitos generalmente patrullan el cuerpo en busca de patógenos, pero pueden ser llamados a lugares específicos por citocinas. ^{[ 30 ]} Una vez que un patógeno ha sido engullido por un fagocito, queda atrapado en una vesícula intracelular llamada fagosoma , que posteriormente se fusiona con otra vesícula llamada lisosoma para formar un fagolisosoma . El patógeno muere por la actividad de las enzimas digestivas o tras una explosión respiratoria que libera radicales libres en el fagolisosoma. ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]} La fagocitosis evolucionó como un medio para adquirir nutrientes , pero esta función se extendió en los fagocitos para incluir la engullimiento de patógenos como mecanismo de defensa. ^{[ 33 ]} La fagocitosis probablemente representa la forma más antigua de defensa del huésped, ya que se han identificado fagocitos tanto en animales vertebrados como invertebrados. ^{[ 34 ]}

Los neutrófilos y los macrófagos son fagocitos que viajan por todo el cuerpo en busca de patógenos invasores. ^{[ 35 ]} Los neutrófilos se encuentran normalmente en el torrente sanguíneo y son el tipo de fagocito más abundante, representando del 50% al 60% del total de leucocitos circulantes. ^{[ 36 ]} Durante la fase aguda de la inflamación , los neutrófilos migran hacia el sitio de la inflamación en un proceso llamado quimiotaxis y suelen ser las primeras células en llegar al lugar de la infección. Los macrófagos son células versátiles que residen dentro de los tejidos y producen una variedad de sustancias químicas, incluyendo enzimas, proteínas del complemento y citocinas. También pueden actuar como carroñeros que eliminan del cuerpo las células desgastadas y otros desechos, y como células presentadoras de antígenos (CPA) que activan el sistema inmunitario adaptativo. ^{[ 37 ]}

Las células dendríticas son fagocitos presentes en los tejidos que están en contacto con el medio externo; por lo tanto, se localizan principalmente en la piel, la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos. ^{[ 38 ]} Reciben su nombre por su parecido con las dendritas neuronales , ya que ambas poseen numerosas proyecciones espinosas. Las células dendríticas sirven de enlace entre los tejidos corporales y los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, al presentar antígenos a las células T , uno de los tipos celulares clave del sistema inmunitario adaptativo. ^[³⁸^]

Los granulocitos son leucocitos que poseen gránulos en su citoplasma. En esta categoría se encuentran los neutrófilos, los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos. Los mastocitos residen en los tejidos conectivos y las membranas mucosas y regulan la respuesta inflamatoria. ^{[ 39 ]} Se asocian con mayor frecuencia a la alergia y la anafilaxia . ^{[ 36 ]} Los basófilos y los eosinófilos están relacionados con los neutrófilos. Secretan mediadores químicos que participan en la defensa contra parásitos y desempeñan un papel en las reacciones alérgicas, como el asma . ^{[ 40 ]}

Las células linfoides innatas (CLI) son un grupo de células inmunitarias innatas que derivan de un progenitor linfoide común y pertenecen al linaje linfoide . Estas células se definen por la ausencia de receptores de células B o T (TCR) específicos de antígeno debido a la falta de genes activadores de la recombinación . Las CLI no expresan marcadores de células mieloides ni dendríticas. ^{[ 41 ]}

Las células asesinas naturales (células NK) son linfocitos y un componente del sistema inmunitario innato que no ataca directamente a los microbios invasores. ^{[ 42 ]} En cambio, las células NK destruyen las células del huésped dañadas, como las células tumorales o las infectadas por virus, reconociéndolas por una condición conocida como "ausencia de lo propio". Este término describe células con bajos niveles de un marcador de superficie celular llamado MHC I ( complejo mayor de histocompatibilidad ), una situación que puede surgir en infecciones virales de las células del huésped. ^{[ 43 ]} Las células normales del cuerpo no son reconocidas ni atacadas por las células NK porque expresan antígenos MHC propios intactos. Estos antígenos MHC son reconocidos por los receptores de inmunoglobulina de las células asesinas, que esencialmente frenan a las células NK. ^{[ 44 ]}

Inflamación

La inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmunitario a la infección. ^{[ 45 ]} Los síntomas de la inflamación son enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor, causados por el aumento del flujo sanguíneo hacia el tejido. La inflamación es producida por eicosanoides y citocinas , que son liberadas por células lesionadas o infectadas. Los eicosanoides incluyen prostaglandinas que producen fiebre y la dilatación de los vasos sanguíneos asociada con la inflamación, y leucotrienos que atraen a ciertos glóbulos blancos (leucocitos). ^{[ 46 ]}^{[ 47 ]} Las citocinas comunes incluyen interleucinas que son responsables de la comunicación entre los glóbulos blancos; quimiocinas que promueven la quimiotaxis ; e interferones que tienen efectos antivirales , como la inhibición de la síntesis de proteínas en la célula huésped. ^{[ 48 ]} También se pueden liberar factores de crecimiento y factores citotóxicos. Estas citocinas y otras sustancias químicas reclutan células inmunitarias al sitio de la infección y promueven la curación de cualquier tejido dañado después de la eliminación de los patógenos. ^{[ 49 ]} Los receptores de reconocimiento de patrones llamados inflamasomas son complejos multiproteicos (que consisten en un NLR, la proteína adaptadora ASC y la molécula efectora procaspasa-1) que se forman en respuesta a PAMP y DAMP citosólicos, cuya función es generar formas activas de las citocinas inflamatorias IL-1β e IL-18. ^{[ 50 ]}

defensas humorales

El sistema del complemento es una cascada bioquímica que ataca las superficies de las células extrañas. Contiene más de 20 proteínas diferentes y se denomina así por su capacidad de "complementar" la eliminación de patógenos por los anticuerpos . El complemento es el principal componente humoral de la respuesta inmune innata. ^{[ 51 ]}^{[ 52 ]} Muchas especies tienen sistemas del complemento, incluyendo animales no mamíferos como plantas, peces y algunos invertebrados . ^{[ 53 ]} En los humanos, esta respuesta se activa por la unión del complemento a los anticuerpos que se han adherido a estos microbios o por la unión de las proteínas del complemento a los carbohidratos en las superficies de los microbios . Esta señal de reconocimiento desencadena una respuesta de eliminación rápida. ^{[ 54 ]} La velocidad de la respuesta es el resultado de la amplificación de la señal que ocurre después de la activación proteolítica secuencial de las moléculas del complemento, que también son proteasas. Después de que las proteínas del complemento se unen inicialmente al microbio, activan su actividad proteasa, que a su vez activa otras proteasas del complemento, y así sucesivamente. Esto produce una cascada catalítica que amplifica la señal inicial mediante una retroalimentación positiva controlada . ^{[ 55 ]} La cascada da como resultado la producción de péptidos que atraen células inmunitarias, aumentan la permeabilidad vascular y opsonizan (recubren) la superficie de un patógeno, marcándolo para su destrucción. Esta deposición de complemento también puede matar células directamente al alterar su membrana plasmática mediante la formación de un complejo de ataque de membrana . ^{[ 51 ]}

Sistema inmunitario adaptativo

El sistema inmunitario adaptativo evolucionó en los primeros vertebrados y permite una respuesta inmunitaria más fuerte, así como memoria inmunológica , donde cada patógeno es "recordado" por un antígeno característico. ^{[ 56 ]} La respuesta inmunitaria adaptativa es antígeno-específica y requiere el reconocimiento de antígenos "no propios" específicos durante un proceso llamado presentación de antígenos . La especificidad antigénica permite la generación de respuestas que están adaptadas a patógenos específicos o células infectadas por patógenos. La capacidad de generar estas respuestas adaptadas se mantiene en el cuerpo mediante "células de memoria". Si un patógeno infecta el cuerpo más de una vez, estas células de memoria específicas se utilizan para eliminarlo rápidamente. ^{[ 57 ]} Por otro lado, el sistema inmunitario muestra tolerancia inmunitaria para las " proteínas propias ".

Reconocimiento del antígeno

Las células del sistema inmunitario adaptativo son tipos especiales de leucocitos, llamados linfocitos. Las células B y las células T son los principales tipos de linfocitos y se derivan de células madre hematopoyéticas en la médula ósea . ^{[ 58 ]} Las células B participan en la respuesta inmunitaria humoral , mientras que las células T participan en la respuesta inmunitaria mediada por células . Las células T citotóxicas solo reconocen antígenos acoplados a moléculas MHC de clase I , mientras que las células T auxiliares y las células T reguladoras solo reconocen antígenos acoplados a moléculas MHC de clase II . Estos dos mecanismos de presentación de antígenos reflejan las diferentes funciones de los dos tipos de células T. Un tercer subtipo, minoritario, son las células T γδ que reconocen antígenos intactos que no están unidos a receptores MHC. ^{[ 59 ]} Las células T doble positivas están expuestas a una amplia variedad de autoantígenos en el timo , en el que el yodo es necesario para su desarrollo y actividad. ^{[ 60 ]} En contraste, el receptor de antígeno específico de la célula B es una molécula de anticuerpo en la superficie de la célula B y reconoce el antígeno nativo (no procesado) sin necesidad de procesamiento antigénico . Dichos antígenos pueden ser moléculas grandes que se encuentran en las superficies de los patógenos, pero también pueden ser haptenos pequeños (como la penicilina) unidos a una molécula portadora. ^{[ 61 ]} Cada linaje de célula B expresa un anticuerpo diferente, por lo que el conjunto completo de receptores de antígeno de células B representa todos los anticuerpos que el cuerpo puede producir. ^{[ 58 ]} Cuando las células B o T encuentran sus antígenos relacionados, se multiplican y se producen muchos "clones" de las células que se dirigen al mismo antígeno. Esto se llama selección clonal . ^{[ 62 ]}

Presentación de antígenos a los linfocitos T

Tanto las células B como las células T poseen moléculas receptoras que reconocen objetivos específicos. Las células T reconocen un objetivo "extraño", como un patógeno, solo después de que los antígenos (pequeños fragmentos del patógeno) se hayan procesado y presentado en combinación con un receptor "propio" llamado molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). ^{[ 63 ]}

inmunidad mediada por células

Existen dos subtipos principales de células T: las células T citotóxicas y las células T colaboradoras . Además, existen células T reguladoras que desempeñan un papel en la modulación de la respuesta inmunitaria. ^{[ 64 ]}

Células T asesinas

Las células T citotóxicas son un subgrupo de células T que eliminan células infectadas por virus (y otros patógenos), o que están dañadas o disfuncionales. ^{[ 65 ]} Al igual que las células B, cada tipo de célula T reconoce un antígeno diferente. Las células T citotóxicas se activan cuando su receptor de células T se une a este antígeno específico en un complejo con el receptor MHC de clase I de otra célula. El reconocimiento de este complejo MHC:antígeno es facilitado por un correceptor en la célula T, llamado CD8 . La célula T viaja entonces por todo el cuerpo en busca de células cuyos receptores MHC I portan este antígeno. Cuando una célula T activada entra en contacto con dichas células, libera citotoxinas , como la perforina , que forman poros en la membrana plasmática de la célula diana , permitiendo la entrada de iones , agua y toxinas. La entrada de otra toxina llamada granulicina (una proteasa) induce la apoptosis de la célula diana . ^{[ 66 ]} La eliminación de células huésped por parte de las células T es particularmente importante para prevenir la replicación de virus. La activación de las células T está estrictamente controlada y generalmente requiere una señal de activación MHC/antígeno muy fuerte, o señales de activación adicionales proporcionadas por las células T "auxiliares" (véase más abajo). ^{[ 66 ]}

Células T colaboradoras

Las células T colaboradoras regulan tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa y ayudan a determinar qué respuestas inmunitarias produce el cuerpo ante un patógeno específico. ^{[ 67 ]}^{[ 68 ]} Estas células no tienen actividad citotóxica y no matan las células infectadas ni eliminan los patógenos directamente. En cambio, controlan la respuesta inmunitaria dirigiendo a otras células para que realicen estas tareas. ^{[ 69 ]}

Las células T colaboradoras expresan receptores de células T que reconocen antígenos unidos a moléculas MHC de clase II. El complejo MHC:antígeno también es reconocido por el correceptor CD4 de la célula colaboradora, que recluta moléculas dentro de la célula T (como Lck ) que son responsables de la activación de la célula T. Las células T colaboradoras tienen una asociación más débil con el complejo MHC:antígeno que la observada en las células T citotóxicas, lo que significa que muchos receptores (alrededor de 200-300) en la célula T colaboradora deben estar unidos a un MHC:antígeno para activar la célula colaboradora, mientras que las células T citotóxicas pueden activarse mediante la interacción con una sola molécula de MHC:antígeno. La activación de las células T colaboradoras también requiere una mayor duración de interacción con una célula presentadora de antígeno. ^{[ 70 ]} La activación de una célula T colaboradora en reposo hace que libere citocinas que influyen en la actividad de muchos tipos de células. Las señales de citocinas producidas por las células T colaboradoras mejoran la función microbicida de los macrófagos y la actividad de las células T citotóxicas. ^{[ 71 ]} Además, la activación de las células T auxiliares provoca una regulación positiva de moléculas expresadas en la superficie de la célula T, como el ligando CD40 (también llamado CD154 ), que proporcionan señales estimuladoras adicionales normalmente necesarias para activar las células B productoras de anticuerpos. ^{[ 72 ]}

Células T gamma delta

Las células T gamma delta (células T γδ) poseen un receptor de células T (TCR) alternativo en comparación con las células T CD4+ y CD8+ (αβ) y comparten las características de las células T auxiliares, las células T citotóxicas y las células NK. Las condiciones que producen respuestas de las células T γδ no se comprenden completamente. Al igual que otros subconjuntos de células T "no convencionales" que portan TCR invariantes, como las células T asesinas naturales restringidas por CD1d , las células T γδ se encuentran en la frontera entre la inmunidad innata y la adaptativa. ^[⁷³^] Por un lado, las células T γδ son un componente de la inmunidad adaptativa ya que reorganizan los genes TCR para producir diversidad de receptores y también pueden desarrollar un fenotipo de memoria. Por otro lado, los diversos subconjuntos también son parte del sistema inmunitario innato, ya que los receptores TCR o NK restringidos pueden usarse como receptores de reconocimiento de patrones . Por ejemplo, un gran número de células T Vγ9/Vδ2 humanas responden en cuestión de horas a moléculas comunes producidas por microbios, y las células T Vδ1+ altamente restringidas en los epitelios responden a células epiteliales estresadas. ^[⁵⁹^]

Respuesta inmune humoral

Una célula B identifica patógenos cuando los anticuerpos en su superficie se unen a un antígeno extraño específico. ^{[ 75 ]} Este complejo antígeno/anticuerpo es captado por la célula B y procesado por proteólisis en péptidos . La célula B luego muestra estos péptidos antigénicos en sus moléculas MHC de clase II de superficie. Esta combinación de MHC y antígeno atrae a una célula T auxiliar compatible, que libera linfocinas y activa la célula B. ^{[ 76 ]} A medida que la célula B activada comienza a dividirse , su descendencia ( células plasmáticas ) secreta millones de copias del anticuerpo que reconoce este antígeno. Estos anticuerpos circulan en el plasma sanguíneo y la linfa , se unen a los patógenos que expresan el antígeno y los marcan para su destrucción por activación del complemento o para su captación y destrucción por fagocitos . Los anticuerpos también pueden neutralizar directamente los desafíos, uniéndose a toxinas bacterianas o interfiriendo con los receptores que los virus y las bacterias utilizan para infectar las células. ^{[ 77 ]}

Los recién nacidos no tienen exposición previa a microbios y son particularmente vulnerables a las infecciones. La madre les proporciona varias capas de protección pasiva. Durante el embarazo, un tipo específico de anticuerpo, llamado IgG , se transporta de la madre al bebé directamente a través de la placenta , por lo que los bebés humanos tienen altos niveles de anticuerpos incluso al nacer, con el mismo rango de especificidades antigénicas que su madre. ^{[ 78 ]} La leche materna o el calostro también contienen anticuerpos que se transfieren al intestino del bebé y lo protegen contra las infecciones bacterianas hasta que el recién nacido puede sintetizar sus propios anticuerpos. ^{[ 79 ]} Esta es la inmunidad pasiva porque el feto no produce células de memoria ni anticuerpos, solo los toma prestados. Esta inmunidad pasiva suele ser de corta duración, desde unos pocos días hasta varios meses. En medicina, la inmunidad pasiva protectora también se puede transferir artificialmente de un individuo a otro. ^{[ 80 ]}

memoria inmunológica

Cuando las células B y T se activan y comienzan a replicarse, algunas de sus células descendientes se convierten en células de memoria de larga duración. A lo largo de la vida de un animal, estas células de memoria recuerdan cada patógeno específico encontrado y pueden generar una respuesta fuerte si el patógeno se detecta nuevamente. Las células T reconocen los patógenos mediante pequeñas señales de infección basadas en proteínas, llamadas antígenos, que se unen directamente a los receptores de la superficie de las células T. ^{[ 81 ]} Las células B utilizan la proteína inmunoglobulina para reconocer los patógenos mediante sus antígenos. ^{[ 82 ]} Esto es "adaptativo" porque ocurre durante la vida de un individuo como una adaptación a la infección con ese patógeno y prepara al sistema inmunitario para futuros desafíos. La memoria inmunológica puede ser de memoria pasiva a corto plazo o de memoria activa a largo plazo. ^{[ 83 ]}

Regulación fisiológica

El sistema inmunitario interviene en numerosos aspectos de la regulación fisiológica del organismo. Interactúa íntimamente con otros sistemas, como el endocrino ^{[ 84 ]}^{[ 85 ]} y el nervioso ^{[ 86 ]}^{[ 87 ]}^{[ 88 ]} . Asimismo, desempeña un papel crucial en la embriogénesis (desarrollo del embrión), así como en la reparación y regeneración de los tejidos ^[⁸⁹^] .

Hormonas

Las hormonas pueden actuar como inmunomoduladores , alterando la sensibilidad del sistema inmunitario. Por ejemplo, se sabe que las hormonas sexuales femeninas son inmunoestimuladoras tanto de las respuestas inmunitarias adaptativas ^{[ 90 ] como innatas.}^{[ 91 ]} Algunas enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso, afectan preferentemente a las mujeres, y su inicio suele coincidir con la pubertad . Por el contrario, las hormonas sexuales masculinas , como la testosterona, parecen ser inmunosupresoras . ^{[ 92 ]} Otras hormonas también parecen regular el sistema inmunitario, sobre todo la prolactina , la hormona del crecimiento y la vitamina D. ^{[ 93 ]}^{[ 94 ]}

Vitamina D

Aunque los primeros estudios celulares sugirieron que la vitamina D podría influir en las respuestas inmunitarias, ensayos clínicos y metaanálisis a gran escala más recientes (2022-2024) han encontrado que la suplementación con vitamina D puede reducir el riesgo y la gravedad de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, y puede reducir modestamente la incidencia de infecciones agudas del tracto respiratorio y mejorar los resultados de la tuberculosis. ^{[ 95 ]}^{[ 96 ]}^{[ 97 ]} Un informe del Instituto de Medicina de los Estados Unidos de 2011 afirmó que "los resultados relacionados con... el funcionamiento inmunitario y los trastornos autoinmunes , e infecciones... no pudieron vincularse de manera confiable con la ingesta de calcio o vitamina D y a menudo fueron contradictorios". ^{[ 98 ]}^{: 5}

Dormir y descansar

El sistema inmunitario se ve afectado por el sueño y el descanso, y la privación del sueño es perjudicial para la función inmunitaria. ^{[ 99 ]} Los bucles de retroalimentación complejos que involucran citocinas , como la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral-α producidos en respuesta a la infección, también parecen desempeñar un papel en la regulación del sueño no REM (movimiento ocular no rápido ). ^{[ 100 ]} Por lo tanto, la respuesta inmunitaria a la infección puede resultar en cambios en el ciclo del sueño, incluido un aumento del sueño de ondas lentas en relación con el sueño REM (movimiento ocular rápido ). ^{[ 101 ]}

En personas con privación de sueño, las inmunizaciones activas pueden tener un efecto disminuido y resultar en una menor producción de anticuerpos y una menor respuesta inmune, en comparación con una persona bien descansada. ^{[ 102 ]}^{[ 103 ]} Además, proteínas como NFIL3 , que se ha demostrado que están estrechamente relacionadas con la diferenciación de células T y los ritmos circadianos , pueden verse afectadas por la alteración de los ciclos naturales de luz y oscuridad debido a la privación de sueño. Estas alteraciones pueden provocar un aumento de afecciones crónicas como enfermedades cardíacas, dolor crónico y asma. ^{[ 104 ]}

Además de las consecuencias negativas de la privación del sueño, se ha demostrado que el sueño y el sistema circadiano interconectado tienen fuertes efectos reguladores sobre las funciones inmunológicas que afectan tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa. Primero, durante la etapa temprana del sueño de ondas lentas, una caída repentina en los niveles sanguíneos de cortisol , epinefrina y norepinefrina provoca un aumento en los niveles sanguíneos de las hormonas leptina , hormona del crecimiento hipofisaria y prolactina . Estas señales inducen un estado proinflamatorio a través de la producción de las citocinas proinflamatorias interleucina-1, interleucina-12 , TNF-alfa e IFN-gamma . Estas citocinas luego estimulan funciones inmunitarias como la activación, proliferación y diferenciación de las células inmunitarias . Durante este tiempo de una respuesta inmunitaria adaptativa de evolución lenta, hay un pico en células indiferenciadas o menos diferenciadas, como las células T vírgenes y de memoria central. Además de estos efectos, el entorno hormonal producido en este momento (leptina, hormona del crecimiento hipofisaria y prolactina) favorece las interacciones entre las APC y las células T, un cambio en el equilibrio de citocinas Th1 /Th2 _hacia uno que favorece a Th1 _,un aumento en la proliferación general de células Th1 _{y la migración de células T vírgenes a}_los ganglios linfáticos. También se cree que esto favorece la formación de una memoria inmunológica duradera mediante el inicio de respuestas inmunitarias Th1. ^{[ 105 ]}

Durante los periodos de vigilia, las células efectoras diferenciadas, como las células asesinas naturales citotóxicas y los linfocitos T citotóxicos CD45RA+, alcanzan su máximo número. Las moléculas antiinflamatorias, como el cortisol y las catecolaminas , también alcanzan su máximo durante los periodos de vigilia activa. La inflamación puede causar estrés oxidativo , y la presencia de melatonina durante el sueño podría contrarrestar la producción de radicales libres durante este periodo. ^{[ 105 ]}^{[ 106 ]}

Ejercicio físico

El ejercicio físico tiene un efecto positivo en el sistema inmunitario y, según la frecuencia e intensidad, modera los efectos patógenos de las enfermedades causadas por bacterias y virus. ^{[ 107 ]} Inmediatamente después del ejercicio intenso se produce una inmunodepresión transitoria, en la que disminuye el número de linfocitos circulantes y la producción de anticuerpos. Esto puede generar una ventana de oportunidad para la infección y la reactivación de infecciones virales latentes, ^{[ 108 ]} pero la evidencia no es concluyente. ^{[ 109 ]}^{[ 110 ]}

Cambios a nivel celular

Cuatro neutrófilos en una muestra de sangre teñida con Giemsa.

Durante el ejercicio se produce un aumento de los glóbulos blancos circulantes de todos los tipos. Esto se debe a la fuerza de fricción de la sangre que fluye sobre la superficie de las células endoteliales y a la acción de las catecolaminas sobre los receptores β-adrenérgicos (βAR). ^{[ 108 ]} El número de neutrófilos en sangre aumenta y permanece elevado hasta seis horas, y se observan formas inmaduras . Si bien el aumento de neutrófilos (" neutrofilia ") es similar al que se observa durante las infecciones bacterianas, tras el ejercicio la población celular vuelve a la normalidad en aproximadamente 24 horas. ^{[ 108 ]}

El número de linfocitos circulantes (principalmente células asesinas naturales ) disminuye durante el ejercicio intenso, pero vuelve a la normalidad después de 4 a 6 horas. Aunque hasta un 2 % de las células mueren, la mayoría migra de la sangre a los tejidos, principalmente a los intestinos y los pulmones, donde es más probable encontrar patógenos . ^{[ 108 ]}

Algunos monocitos abandonan la circulación sanguínea y migran a los músculos, donde se diferencian y se convierten en macrófagos . ^{[ 108 ]} Estas células se diferencian en dos tipos: macrófagos proliferativos, que son responsables de aumentar el número de células madre , y macrófagos restauradores, que participan en su maduración a células musculares. ^{[ 111 ]}

Reparación y regeneración

El sistema inmunitario, en particular el componente innato, desempeña un papel decisivo en la reparación tisular tras una lesión . Entre los actores clave se encuentran los macrófagos y los neutrófilos , pero otros actores celulares, como las células T γδ , las células linfoides innatas (ILC) y las células T reguladoras (Tregs), también son importantes. La plasticidad de las células inmunitarias y el equilibrio entre las señales proinflamatorias y antiinflamatorias son aspectos cruciales para una reparación tisular eficaz. Los componentes y las vías inmunitarias también participan en la regeneración, por ejemplo, en anfibios como el ajolote, cuyas extremidades se regeneran . Según una hipótesis, los organismos que pueden regenerarse ( por ejemplo , los ajolotes ) podrían ser menos inmunocompetentes que aquellos que no pueden hacerlo. ^{[ 112 ]}

Trastornos de la inmunidad humana

Los fallos de la defensa del huésped ocurren y se dividen en tres grandes categorías: inmunodeficiencias, ^{[ 113 ]} autoinmunidad, ^{[ 114 ]} e hipersensibilidades. ^{[ 115 ]}

Inmunodeficiencias

Las inmunodeficiencias ocurren cuando uno o más componentes del sistema inmunitario están inactivos. La capacidad del sistema inmunitario para responder a los patógenos disminuye tanto en jóvenes como en ancianos , y las respuestas inmunitarias comienzan a declinar alrededor de los 50 años de edad debido a la inmunosenescencia . ^{[ 116 ]}^{[ 117 ]} En los países desarrollados , la obesidad , el alcoholismo y el consumo de drogas son causas comunes de una función inmunitaria deficiente, mientras que la desnutrición es la causa más común de inmunodeficiencia en los países en desarrollo . ^{[ 117 ]} Las dietas que carecen de suficiente proteína se asocian con una inmunidad celular deficiente, actividad del complemento, función de los fagocitos, concentraciones de anticuerpos IgA y producción de citocinas. Además, la pérdida del timo a una edad temprana debido a una mutación genética o extirpación quirúrgica resulta en una inmunodeficiencia grave y una alta susceptibilidad a las infecciones. ^{[ 118 ]} Las inmunodeficiencias también pueden ser hereditarias o " adquiridas ". ^{[ 119 ]} La inmunodeficiencia combinada grave es un trastorno genético raro caracterizado por el desarrollo alterado de células T y B funcionales causado por numerosas mutaciones genéticas. ^{[ 120 ]} La enfermedad granulomatosa crónica , en la que los fagocitos tienen una capacidad reducida para destruir patógenos, es un ejemplo de inmunodeficiencia hereditaria o congénita . El SIDA y algunos tipos de cáncer causan inmunodeficiencia adquirida. ^{[ 121 ]}^{[ 122 ]}

Autoinmunidad

Las respuestas inmunitarias hiperactivas constituyen el otro extremo de la disfunción inmunitaria, en particular las enfermedades autoinmunes . En estos casos, el sistema inmunitario no logra distinguir adecuadamente entre lo propio y lo ajeno, y ataca una parte del cuerpo. En circunstancias normales, muchas células T y anticuerpos reaccionan con péptidos propios. ^{[ 123 ]} Una de las funciones de las células especializadas (ubicadas en el timo y la médula ósea) es presentar a los linfocitos jóvenes autoantígenos producidos en todo el cuerpo y eliminar aquellas células que reconocen autoantígenos, previniendo así la autoinmunidad. ^{[ 75 ]} Las enfermedades autoinmunes comunes incluyen la tiroiditis de Hashimoto , ^{[ 124 ]} la artritis reumatoide , ^{[ 125 ]} la diabetes mellitus tipo 1 , ^{[ 126 ]} y el lupus eritematoso sistémico . ^{[ 127 ]}

Hipersensibilidad

La hipersensibilidad es una respuesta inmune que daña los propios tejidos del cuerpo. Se divide en cuatro clases (Tipo I – IV) según los mecanismos involucrados y el curso temporal de la reacción hipersensible. La hipersensibilidad de tipo I es una reacción inmediata o anafiláctica , a menudo asociada con alergia. Los síntomas pueden variar desde molestias leves hasta la muerte. La hipersensibilidad de tipo I está mediada por IgE , que desencadena la degranulación de mastocitos y basófilos cuando se une al antígeno. ^{[ 128 ]} La hipersensibilidad de tipo II ocurre cuando los anticuerpos se unen a antígenos en las propias células del individuo, marcándolas para su destrucción. Esto también se llama hipersensibilidad dependiente de anticuerpos (o citotóxica) y está mediada por anticuerpos IgG e IgM . ^{[ 128 ]} Los inmunocomplejos (agregaciones de antígenos, proteínas del complemento y anticuerpos IgG e IgM) depositados en varios tejidos desencadenan reacciones de hipersensibilidad de tipo III. ^{[ 128 ]} La hipersensibilidad de tipo IV (también conocida como hipersensibilidad celular o de tipo retardado ) suele tardar entre dos y tres días en desarrollarse. Las reacciones de tipo IV están implicadas en muchas enfermedades autoinmunes e infecciosas, pero también pueden estar relacionadas con la dermatitis de contacto . Estas reacciones están mediadas por linfocitos T , monocitos y macrófagos . ^{[ 128 ]}

Inflamación idiopática

La inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmunitario a la infección, ^{[ 45 ]} pero puede aparecer sin causa conocida.

La inflamación es producida por eicosanoides y citocinas , liberadas por células lesionadas o infectadas. Los eicosanoides incluyen prostaglandinas que producen fiebre y la dilatación de los vasos sanguíneos asociada a la inflamación, y leucotrienos que atraen a ciertos glóbulos blancos (leucocitos). ^{[ 46 ]}^{[ 47 ]} Las citocinas comunes incluyen interleucinas , responsables de la comunicación entre los glóbulos blancos; quimiocinas , que promueven la quimiotaxis ; e interferones , que tienen efectos antivirales, como la inhibición de la síntesis de proteínas en la célula huésped. ^{[ 48 ]} También pueden liberarse factores de crecimiento y factores citotóxicos. Estas citocinas y otras sustancias químicas reclutan células inmunitarias al sitio de la infección y promueven la curación de cualquier tejido dañado tras la eliminación de los patógenos. ^{[ 49 ]}

Manipulación en medicina

La respuesta inmune puede manipularse para suprimir respuestas no deseadas resultantes de la autoinmunidad, la alergia y el rechazo de trasplantes , y para estimular respuestas protectoras contra patógenos que en gran medida eluden el sistema inmunitario (véase inmunización ) o el cáncer. ^{[ 129 ]}

Inmunosupresión

Los fármacos inmunosupresores se utilizan para controlar los trastornos autoinmunitarios o la inflamación cuando se produce un daño tisular excesivo, y para prevenir el rechazo después de un trasplante de órganos . ^{[ 130 ]}^{[ 131 ]}

Los fármacos antiinflamatorios se utilizan a menudo para controlar los efectos de la inflamación. Los glucocorticoides son los más potentes de estos fármacos y pueden tener muchos efectos secundarios indeseables , como obesidad central , hiperglucemia y osteoporosis . ^{[ 132 ]} Su uso está estrictamente controlado. A menudo se utilizan dosis bajas de fármacos antiinflamatorios junto con fármacos citotóxicos o inmunosupresores como el metotrexato o la azatioprina .

Los fármacos citotóxicos inhiben la respuesta inmunitaria al matar células en división, como las células T activadas. Esta muerte es indiscriminada y afecta a otras células en constante división y a sus órganos, lo que provoca efectos secundarios tóxicos. ^{[ 131 ]} Los fármacos inmunosupresores, como la ciclosporina, impiden que las células T respondan correctamente a las señales al inhibir las vías de transducción de señales . ^{[ 133 ]}

Inmunoestimulación

Las afirmaciones hechas por los vendedores de diversos productos y proveedores de salud alternativa , como quiroprácticos , homeópatas y acupunturistas, sobre su capacidad para estimular o "potenciar" el sistema inmunológico generalmente carecen de una explicación significativa y evidencia de efectividad. ^{[ 134 ]}

Vacunación

La memoria activa a largo plazo se adquiere tras una infección mediante la activación de las células B y T. La inmunidad activa también puede generarse artificialmente, a través de la vacunación . El principio de la vacunación (también llamada inmunización ) consiste en introducir un antígeno de un patógeno para estimular el sistema inmunitario y desarrollar inmunidad específica contra ese patógeno en particular sin causar la enfermedad asociada a dicho organismo. ^{[ 135 ]} Esta inducción deliberada de una respuesta inmunitaria tiene éxito porque aprovecha la especificidad natural del sistema inmunitario, así como su capacidad de inducción. Dado que las enfermedades infecciosas siguen siendo una de las principales causas de muerte en la población humana, la vacunación representa la manipulación más eficaz del sistema inmunitario que la humanidad ha desarrollado. ^{[ 58 ]}^{[ 136 ]}

Muchas vacunas se basan en componentes acelulares de microorganismos, incluidos componentes tóxicos inocuos . ^{[ 135 ]} Dado que muchos antígenos derivados de vacunas acelulares no inducen fuertemente la respuesta adaptativa, la mayoría de las vacunas bacterianas se complementan con adyuvantes que activan las células presentadoras de antígenos del sistema inmunitario innato y maximizan la inmunogenicidad . ^{[ 137 ]}

Inmunología tumoral

Otro papel importante del sistema inmunitario es identificar y eliminar tumores . Esto se llama vigilancia inmunitaria . Las células transformadas de los tumores expresan antígenos que no se encuentran en las células normales. Para el sistema inmunitario, estos antígenos parecen extraños, y su presencia hace que las células inmunitarias ataquen las células tumorales transformadas. Los antígenos expresados por los tumores tienen varias fuentes; ^{[ 138 ]} algunos se derivan de virus oncogénicos como el virus del papiloma humano , que causa cáncer de cuello uterino , ^{[ 139 ]} vulva , vagina , pene , ano , boca y garganta , ^{[ 140 ]} mientras que otros son proteínas propias del organismo que se encuentran en niveles bajos en las células normales pero alcanzan niveles altos en las células tumorales. Un ejemplo es una enzima llamada tirosinasa que, cuando se expresa en niveles altos, transforma ciertas células de la piel (por ejemplo, melanocitos ) en tumores llamados melanomas . ^{[ 141 ]}^{[ 142 ]} Una tercera fuente posible de antígenos tumorales son las proteínas normalmente importantes para regular el crecimiento y la supervivencia celular , que comúnmente mutan en moléculas inductoras de cáncer llamadas oncogenes . ^{[ 138 ]}^{[ 143 ]}^{[ 144 ]}

La principal respuesta del sistema inmunitario a los tumores es destruir las células anormales mediante linfocitos T citotóxicos, a veces con la ayuda de linfocitos T cooperadores. ^{[ 142 ]}^{[ 146 ]} Los antígenos tumorales se presentan en moléculas MHC de clase I de forma similar a los antígenos virales. Esto permite que los linfocitos T citotóxicos reconozcan la célula tumoral como anormal. ^{[ 147 ]} Las células NK también destruyen las células tumorales de forma similar, especialmente si las células tumorales tienen menos moléculas MHC de clase I en su superficie que las normales; este es un fenómeno común en los tumores. ^{[ 148 ]} A veces se generan anticuerpos contra las células tumorales, lo que permite su destrucción por el sistema del complemento . ^{[ 143 ]}

Algunos tumores evaden el sistema inmunitario y se convierten en cánceres. ^{[ 149 ]}^{[ 150 ]} Las células tumorales suelen tener un número reducido de moléculas MHC de clase I en su superficie, evitando así ser detectadas por las células T asesinas. ^{[ 147 ]}^{[ 149 ]} Algunas células tumorales también liberan productos que inhiben la respuesta inmunitaria; por ejemplo, al secretar la citocina TGF-β , que suprime la actividad de los macrófagos y los linfocitos . ^{[ 149 ]}^{[ 151 ]} Además, puede desarrollarse tolerancia inmunológica contra los antígenos tumorales, por lo que el sistema inmunitario deja de atacar las células tumorales. ^{[ 149 ]}^{[ 150 ]}

Paradójicamente, los macrófagos pueden promover el crecimiento tumoral ^{[ 152 ]} cuando las células tumorales envían citocinas que atraen a los macrófagos, los cuales luego generan citocinas y factores de crecimiento como el factor de necrosis tumoral alfa que nutren el desarrollo tumoral o promueven la plasticidad similar a la de las células madre. ^{[ 149 ]} Además, una combinación de hipoxia en el tumor y una citocina producida por los macrófagos induce a las células tumorales a disminuir la producción de una proteína que bloquea la metástasis y, por lo tanto, ayuda a la propagación de las células cancerosas. ^{[ 149 ]} Los macrófagos M1 antitumorales son reclutados en fases tempranas del desarrollo tumoral, pero se diferencian progresivamente a M2 con efecto protumoral, un interruptor inmunosupresor. La hipoxia reduce la producción de citocinas para la respuesta antitumoral y progresivamente los macrófagos adquieren funciones M2 protumorales impulsadas por el microambiente tumoral, incluyendo IL-4 e IL-10. ^{[ 153 ]} La inmunoterapia contra el cáncer abarca las formas médicas de estimular el sistema inmunitario para atacar los tumores cancerosos. ^{[ 154 ]}

Predicción de la inmunogenicidad

Algunos fármacos pueden causar una respuesta inmune neutralizante, lo que significa que el sistema inmunitario produce anticuerpos neutralizantes que contrarrestan la acción de los fármacos, particularmente si se administran repetidamente o en dosis mayores. Esto limita la eficacia de los fármacos basados en péptidos y proteínas más grandes (que suelen ser mayores de 6000 Da ). ^{[ 155 ]} En algunos casos, el fármaco en sí no es inmunogénico, pero puede administrarse junto con un compuesto inmunogénico, como ocurre a veces con el Taxol . Se han desarrollado métodos computacionales para predecir la inmunogenicidad de péptidos y proteínas, que son particularmente útiles en el diseño de anticuerpos terapéuticos, la evaluación de la probable virulencia de mutaciones en partículas de la cubierta viral y la validación de tratamientos farmacológicos propuestos basados en péptidos. Las primeras técnicas se basaban principalmente en la observación de que los aminoácidos hidrofílicos están sobrerrepresentados en las regiones de epítopos que los aminoácidos hidrofóbicos ; ^[¹⁵⁶^] sin embargo, los desarrollos más recientes se basan en técnicas de aprendizaje automático que utilizan bases de datos de epítopos conocidos existentes, generalmente en proteínas virales bien estudiadas, como conjunto de entrenamiento . ^[¹⁵⁷^] Se ha establecido una base de datos de acceso público para la catalogación de epítopos de patógenos conocidos por ser reconocibles por las células B. ^[¹⁵⁸^] El campo emergente de estudios de inmunogenicidad basados en bioinformática se denomina inmunoinformática . ^[¹⁵⁹^] La inmunoproteómica es el estudio de grandes conjuntos de proteínas ( proteómica ) involucradas en la respuesta inmune. ^[¹⁶⁰^]

Evolución y otros mecanismos

Evolución del sistema inmunitario

Es probable que un sistema inmunitario adaptativo multicomponente surgiera con los primeros vertebrados , ya que los invertebrados no generan linfocitos ni una respuesta humoral basada en anticuerpos. ^{[ 161 ]} Los sistemas inmunitarios evolucionaron en los deuterostomos como se muestra en el cladograma. ^{[ 161 ]}

Muchas especies, sin embargo, utilizan mecanismos que parecen ser precursores de estos aspectos de la inmunidad de los vertebrados. Los sistemas inmunitarios aparecen incluso en las formas de vida estructuralmente más simples, con bacterias que utilizan un mecanismo de defensa único, llamado sistema de restricción-modificación para protegerse de patógenos virales, llamados bacteriófagos . ^{[ 162 ]} Los procariotas ( bacterias y arqueas ) también poseen inmunidad adquirida, a través de un sistema que utiliza secuencias CRISPR para retener fragmentos de los genomas de fagos con los que han estado en contacto en el pasado, lo que les permite bloquear la replicación viral a través de una forma de interferencia de ARN. ^{[ 163 ]}^{[ 164 ]} Los procariotas también poseen otros mecanismos de defensa. ^{[ 165 ]}^{[ 166 ]} Los elementos ofensivos de los sistemas inmunitarios también están presentes en eucariotas unicelulares , pero los estudios sobre sus funciones en la defensa son escasos. ^{[ 167 ]}

Los receptores de reconocimiento de patrones son proteínas utilizadas por casi todos los organismos para identificar moléculas asociadas con patógenos. Los péptidos antimicrobianos llamados defensinas son un componente conservado evolutivamente de la respuesta inmune innata presente en todos los animales y plantas, y representan la principal forma de inmunidad sistémica en invertebrados. ^{[ 161 ]} El sistema del complemento y las células fagocíticas también son utilizados por la mayoría de las formas de vida invertebrada. Las ribonucleasas y la vía de interferencia de ARN se conservan en todos los eucariotas y se cree que desempeñan un papel en la respuesta inmune a los virus. ^{[ 168 ]}

A diferencia de los animales, las plantas carecen de células fagocíticas, pero muchas respuestas inmunitarias de las plantas implican señales químicas sistémicas que se envían a través de la planta. ^{[ 169 ]} Las células vegetales individuales responden a moléculas asociadas con patógenos conocidas como patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP. ^{[ 170 ]} Cuando una parte de una planta se infecta, la planta produce una respuesta hipersensible localizada , mediante la cual las células en el sitio de la infección sufren apoptosis rápida para prevenir la propagación de la enfermedad a otras partes de la planta. La resistencia sistémica adquirida es un tipo de respuesta defensiva utilizada por las plantas que hace que toda la planta sea resistente a un agente infeccioso particular. ^{[ 169 ]} Los mecanismos de silenciamiento de ARN son particularmente importantes en esta respuesta sistémica, ya que pueden bloquear la replicación del virus . ^{[ 171 ]}

Sistema inmunitario adaptativo alternativo

La evolución del sistema inmunitario adaptativo se produjo en un ancestro de los vertebrados con mandíbulas . Muchas de las moléculas clásicas del sistema inmunitario adaptativo (por ejemplo, las inmunoglobulinas y los receptores de células T ) existen solo en los vertebrados con mandíbulas. Se ha descubierto una molécula distinta derivada de linfocitos en vertebrados primitivos sin mandíbulas , como la lamprea y el mixino . Estos animales poseen una gran variedad de moléculas llamadas receptores variables de linfocitos (VLR) que, al igual que los receptores de antígenos de los vertebrados con mandíbulas, se producen a partir de un número reducido (uno o dos) de genes . Se cree que estas moléculas se unen a antígenos patógenos de forma similar a los anticuerpos y con el mismo grado de especificidad. ^{[ 172 ]}

Manipulación por patógenos

El éxito de cualquier patógeno depende de su capacidad para eludir las respuestas inmunitarias del huésped. Por lo tanto, los patógenos han desarrollado varios métodos que les permiten infectar con éxito a un huésped, mientras evaden la detección o destrucción por parte del sistema inmunitario. ^{[ 173 ]} Las bacterias a menudo superan las barreras físicas secretando enzimas que digieren la barrera, por ejemplo, mediante un sistema de secreción de tipo II . ^{[ 174 ]} Alternativamente, mediante un sistema de secreción de tipo III , pueden insertar un tubo hueco en la célula huésped, proporcionando una ruta directa para que las proteínas se muevan del patógeno al huésped. Estas proteínas se utilizan a menudo para desactivar las defensas del huésped. ^{[ 175 ]}

Una estrategia de evasión utilizada por varios patógenos para evitar el sistema inmunitario innato es esconderse dentro de las células de su huésped (también llamada patogénesis intracelular ). Aquí, un patógeno pasa la mayor parte de su ciclo de vida dentro de las células del huésped, donde está protegido del contacto directo con las células inmunitarias, los anticuerpos y el complemento. Algunos ejemplos de patógenos intracelulares incluyen virus, la bacteria Salmonella causante de intoxicación alimentaria y los parásitos eucariotas que causan la malaria ( Plasmodium spp. ) y la leishmaniasis ( Leishmania spp. ). Otras bacterias, como Mycobacterium tuberculosis , viven dentro de una cápsula protectora que impide la lisis por el complemento. ^[¹⁷⁶^] Muchos patógenos secretan compuestos que disminuyen o desvían la respuesta inmunitaria del huésped. ^[¹⁷³^] Algunas bacterias forman biopelículas para protegerse de las células y proteínas del sistema inmunitario. Dichas biopelículas están presentes en muchas infecciones exitosas, como las infecciones crónicas por Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cenocepacia características de la fibrosis quística . ^[¹⁷⁷^] Otras bacterias generan proteínas de superficie que se unen a los anticuerpos, volviéndolos ineficaces; ejemplos de ello son Streptococcus (proteína G), Staphylococcus aureus (proteína A) y Peptostreptococcus magnus (proteína L). ^[¹⁷⁸^]

Los mecanismos utilizados para evadir el sistema inmunitario adaptativo son más complejos. El enfoque más simple consiste en cambiar rápidamente los epítopos no esenciales ( aminoácidos y/o azúcares) en la superficie del patógeno, mientras se mantienen ocultos los epítopos esenciales. Esto se denomina variación antigénica . Un ejemplo es el VIH, que muta rápidamente, por lo que las proteínas de su envoltura viral que son esenciales para la entrada en la célula huésped diana cambian constantemente. Estos cambios frecuentes en los antígenos pueden explicar los fallos de las vacunas dirigidas a este virus. ^{[ 179 ]} El parásito Trypanosoma brucei utiliza una estrategia similar, cambiando constantemente un tipo de proteína de superficie por otro, lo que le permite mantenerse un paso por delante de la respuesta de anticuerpos. ^{[ 180 ]} Enmascarar los antígenos con moléculas del huésped es otra estrategia común para evitar la detección por parte del sistema inmunitario. En el VIH, la envoltura que cubre el virión se forma a partir de la membrana más externa de la célula huésped; estos virus "autoenmascarados" dificultan que el sistema inmunitario los identifique como estructuras "extrañas". ^{[ 181 ]}

Historia de la inmunología

La inmunología es una ciencia que examina la estructura y función del sistema inmunitario. Tiene su origen en la medicina y en los primeros estudios sobre las causas de la inmunidad a las enfermedades. La referencia más antigua conocida a la inmunidad data de la peste de Atenas en el año 430 a. C. Tucídides observó que las personas que se habían recuperado de un episodio previo de la enfermedad podían cuidar a los enfermos sin contraerla por segunda vez. ^{[ 183 ]} En el siglo XVIII, Pierre-Louis Moreau de Maupertuis experimentó con veneno de escorpión y observó que ciertos perros y ratones eran inmunes a este veneno. ^{[ 184 ]} En el siglo X, el médico persa al-Razi (también conocido como Rhazes) escribió la primera teoría registrada sobre la inmunidad adquirida, ^{[ 185 ]}^{[ 186 ]} señalando que un episodio de viruela protegía a los supervivientes de futuras infecciones. Aunque explicó la inmunidad en términos de la expulsión del "exceso de humedad" de la sangre —previniendo así una segunda aparición de la enfermedad—, esta teoría explicaba muchas observaciones sobre la viruela conocidas en aquella época. ^{[ 187 ]}

Estas y otras observaciones sobre la inmunidad adquirida fueron posteriormente aprovechadas por Louis Pasteur en el desarrollo de la vacunación y su propuesta de teoría microbiana de las enfermedades . ^{[ 188 ]} La teoría de Pasteur se oponía directamente a las teorías contemporáneas sobre las enfermedades, como la teoría del miasma . No fue hasta las pruebas de Robert Koch en 1891 , por las que recibió el Premio Nobel en 1905, que se confirmó que los microorganismos eran la causa de las enfermedades infecciosas . ^[¹⁸⁹^] Los virus se confirmaron como patógenos humanos en 1901, con el descubrimiento del virus de la fiebre amarilla por Walter Reed . ^[¹⁹⁰^]

La inmunología experimentó un gran avance hacia finales del siglo XIX, gracias a los rápidos desarrollos en el estudio de la inmunidad humoral y celular . ^{[ 191 ]} Particularmente importante fue el trabajo de Paul Ehrlich , quien propuso la teoría de la cadena lateral para explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo ; sus contribuciones a la comprensión de la inmunidad humoral fueron reconocidas con la concesión de un Premio Nobel conjunto en 1908, junto con el fundador de la inmunología celular, Elie Metchnikoff . ^{[ 182 ]} En 1974, Niels Kaj Jerne desarrolló la teoría de la red inmune ; compartió un Premio Nobel en 1984 con Georges JF Köhler y César Milstein por teorías relacionadas con el sistema inmunitario. ^{[ 192 ]}^{[ 193 ]}

Véase también

receptor Fc
Lista de tipos de células humanas
Sistema neuroinmune
Pecado antigénico original : cuando el sistema inmunitario utiliza la memoria inmunológica al encontrarse con un patógeno ligeramente diferente.
Resistencia a las enfermedades de las plantas
Respuesta policlonal

Referencias

Citas

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