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solvatación implícita

La solvatación implícita (a veces denominada solvatación continua ) es un método para representar el disolvente como un medio continuo en lugar de moléculas de disolvente indivi...

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La solvatación implícita (a veces denominada solvatación continua ) es un método para representar el disolvente como un medio continuo en lugar de moléculas de disolvente individuales "explícitas", utilizado con mayor frecuencia en simulaciones de dinámica molecular y en otras aplicaciones de la mecánica molecular . Este método se aplica a menudo para estimar la energía libre de las interacciones soluto - disolvente en procesos estructurales y químicos, como el plegamiento o las transiciones conformacionales de proteínas , ADN , ARN y polisacáridos , la asociación de macromoléculas biológicas con ligandos o el transporte de fármacos a través de membranas biológicas .

El modelo de solvatación implícita se justifica en líquidos, donde el potencial de fuerza media puede aplicarse para aproximar el comportamiento promedio de muchas moléculas de disolvente altamente dinámicas. Sin embargo, las interfaces y los interiores de las membranas biológicas o las proteínas también pueden considerarse como medios con propiedades de solvatación o dieléctricas específicas . Estos medios no son necesariamente uniformes, ya que sus propiedades pueden describirse mediante diferentes funciones analíticas, como los "perfiles de polaridad" de las bicapas lipídicas . [ 1 ]

Existen dos tipos básicos de métodos de solvente implícito: modelos basados ​​en áreas de superficie accesibles (ASA), que fueron históricamente los primeros, y modelos electrostáticos continuos más recientes, aunque son posibles diversas modificaciones y combinaciones de los diferentes métodos. El método de área de superficie accesible (ASA) se basa en relaciones lineales experimentales entre la energía libre de Gibbs de transferencia y el área de superficie de una molécula de soluto . [ 2 ] Este método opera directamente con la energía libre de solvatación , a diferencia de los métodos de mecánica molecular o electrostáticos que incluyen solo el componente entálpico de la energía libre. La representación continua del solvente también mejora significativamente la velocidad computacional y reduce los errores en el promedio estadístico que surgen del muestreo incompleto de conformaciones del solvente, [ 3 ] de modo que los paisajes energéticos obtenidos con solvente implícito y explícito son diferentes. [ 4 ] Aunque el modelo de solvente implícito es útil para simulaciones de biomoléculas, este es un método aproximado con ciertas limitaciones y problemas relacionados con la parametrización y el tratamiento de los efectos de ionización .

Método basado en el área de superficie accesible

La energía libre de solvatación de una molécula de soluto en el método más simple basado en ASA viene dada por:

ΔGRAMOsolv=∑iσi ASAi{\displaystyle \Delta G_{\mathrm {solv} }=\sum _ {i}\sigma _ {i}\ ASA_ {i}}

dóndeASAi{\displaystyle ASA_{i}}es el área de superficie accesible del átomo i , y σi{\displaystyle \sigma _{i}}es el parámetro de solvatación del átomo i , es decir, una contribución a la energía libre de solvatación del átomo i por unidad de área superficial. Los parámetros de solvatación necesarios para diferentes tipos de átomos ( carbono (C), nitrógeno (N), oxígeno (O), azufre (S), etc.) se determinan generalmente mediante un ajuste por mínimos cuadrados de las energías libres de transferencia calculadas y experimentales para una serie de compuestos orgánicos . Las energías experimentales se determinan a partir de los coeficientes de partición de estos compuestos entre diferentes soluciones o medios utilizando concentraciones molares estándar de los solutos. [ 5 ] [ 6 ]

Cabe destacar que la energía de solvatación es la energía libre necesaria para transferir una molécula de soluto de un disolvente al vacío (fase gaseosa). Esta energía puede complementar la energía intramolecular en el vacío calculada en mecánica molecular . Por lo tanto, los parámetros de solvatación atómica necesarios se derivaron inicialmente de datos de partición agua-gas. [ 7 ] Sin embargo, las propiedades dieléctricas de las proteínas y las bicapas lipídicas son mucho más similares a las de los disolventes no polares que al vacío. Por consiguiente, se han derivado nuevos parámetros a partir de coeficientes de partición octanol-agua [ 8 ] u otros datos similares. Dichos parámetros describen la energía de transferencia entre dos medios condensados ​​o la diferencia de dos energías de solvatación.

Poisson-Boltzmann

La ecuación de Poisson-Boltzmann (PB) describe el entorno electrostático de un soluto en un disolvente que contiene iones . Se puede escribir en unidades cgs como:

∇→⋅[ϵ(r→)∇→Ψ(r→)]=−4πρF(r→)−4π∑idoi∞ziqλ(r→)mi−ziqΨ(r→)kT{\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-4\pi \rho ^{f}({\vec {r}})-4\pi \sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}}

o (en mks ):

∇→⋅[ϵ(r→)∇→Ψ(r→)]=−ρF(r→)−∑idoi∞ziqλ(r→)mi−ziqΨ(r→)kT{\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-\rho ^{f}({\vec {r}})-\sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}}

dóndeϵ(r→){\displaystyle \epsilon ({\vec {r}})}representa el dieléctrico dependiente de la posición,Ψ(r→){\displaystyle \Psi ({\vec {r}})}representa el potencial electrostático,ρF(r→){\displaystyle \rho ^{f}({\vec {r}})}representa la densidad de carga del soluto,doi∞{\displaystyle c_{i}^{\infty }}representa la concentración del ion i a una distancia infinita del soluto,zi{\displaystyle z_{i}}es la valencia del ion, q es la carga de un protón, k es la constante de Boltzmann , T es la temperatura yλ(r→){\displaystyle \lambda ({\vec {r}})}es un factor para la accesibilidad dependiente de la posición de la posición r a los iones en solución (a menudo se establece uniformemente en 1). Si el potencial no es grande, la ecuación se puede linealizar para resolverla de manera más eficiente. [ 9 ]

Aunque esta ecuación tiene una sólida justificación teórica, su cálculo sin aproximaciones resulta computacionalmente costoso. Se han desarrollado varios solucionadores numéricos de la ecuación de Poisson-Boltzmann con distinta generalidad y eficiencia, [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] incluyendo una aplicación con una plataforma de hardware informático especializada. [ 13 ] Sin embargo, el rendimiento de los solucionadores de PB aún no iguala al de la aproximación de Born generalizada, más comúnmente utilizada . [ 14 ]

Modelo de Born generalizado

El modelo de Born generalizado (GB) es una aproximación a la ecuación de Poisson-Boltzmann exacta (linealizada). Se basa en modelar el soluto como un conjunto de esferas cuya constante dieléctrica interna difiere de la del disolvente externo. El modelo tiene la siguiente forma funcional:

GRAMOs=−18πϵ0(1−1ϵ)∑i,jnorteqiqjFGRAMOB{\displaystyle G_{s}=-{\frac {1}{8\pi \epsilon _{0}}}\left(1-{\frac {1}{\epsilon }}\right)\sum _{i,j}^{N}{\frac {q_{i}q_{j}}{f_{GB}}}}

dónde

FGRAMOB=rij2+aij2mi−D{\displaystyle f_{GB}={\sqrt {r_{ij}^{2}+a_{ij}^{2}e^{-D}}}}

y D=(rij2aij)2,aij=aiaj{\displaystyle D=\left({\frac {r_{ij}}{2a_{ij}}}\right)^{2},a_{ij}={\sqrt {a_{i}a_{j}}}}

dóndeϵ0{\displaystyle \epsilon _{0}}es la permitividad del espacio libre ,ϵ{\displaystyle \epsilon }es la constante dieléctrica del disolvente que se está modelando,qi{\displaystyle q_{i}}es la carga electrostática en la partícula i ,rij{\displaystyle r_{ij}}es la distancia entre las partículas i y j , yai{\displaystyle a_{i}}es una magnitud (con dimensión de longitud) denominada radio de Born efectivo . [ 15 ] El radio de Born efectivo de un átomo caracteriza su grado de enterramiento dentro del soluto; cualitativamente, puede considerarse como la distancia del átomo a la superficie molecular. La estimación precisa de los radios de Born efectivos es fundamental para el modelo GB. [ 16 ]

Con superficie accesible

El modelo de Born generalizado (GB) aumentado con el término de área de superficie accesible al disolvente hidrofóbico (SA) es GBSA. Es una de las combinaciones de modelos de disolvente implícito más utilizadas. El uso de este modelo en el contexto de la mecánica molecular se denomina MM/GBSA. Aunque se ha demostrado que esta formulación identifica con éxito los estados nativos de péptidos cortos con una estructura terciaria bien definida , [ 17 ] los conjuntos conformacionales producidos por los modelos GBSA en otros estudios difieren significativamente de los producidos por el disolvente explícito y no identifican el estado nativo de la proteína. [ 4 ] En particular, los puentes salinos están sobreestabilizados, posiblemente debido a un apantallamiento electrostático insuficiente, y se observó una población de hélice alfa mayor que la nativa . También se han desarrollado variantes del modelo GB para aproximar el entorno electrostático de las membranas, que han tenido cierto éxito en el plegamiento de las hélices transmembrana de las proteínas de membrana integrales . [ 18 ]

Modelos de solvatación rápida ad hoc

Otra posibilidad es utilizar estrategias rápidas ad hoc para estimar la energía libre de solvatación. Una primera generación de disolventes implícitos rápidos se basa en el cálculo del área de superficie accesible al disolvente por átomo. Para cada grupo de tipos de átomos, un parámetro diferente escala su contribución a la solvatación (modelo basado en ASA descrito anteriormente). [ 19 ]

Otra estrategia se implementa para el campo de fuerza CHARMM 19 y se llama EEF1. [ 20 ] EEF1 se basa en una exclusión de solvente con forma gaussiana. La energía libre de solvatación es

ΔGRAMOisolv=ΔGRAMOirmiF−∑j∫VjFi(r)dr{\displaystyle \Delta G_{i}^{solv}=\Delta G_{i}^{ref}-\sum _{j}\int _{Vj}f_{i}(r)dr}

La energía libre de solvatación de referencia de i corresponde a una molécula pequeña adecuadamente elegida en la que el grupo i está esencialmente completamente expuesto al disolvente. La integral se realiza sobre el volumen V j del grupo j y la suma se realiza sobre todos los grupos j alrededor de i . EEF1 utiliza además un dieléctrico dependiente de la distancia (no constante), y las cadenas laterales iónicas de las proteínas simplemente se neutralizan. Es solo un 50 % más lento que una simulación en vacío. Este modelo se amplió posteriormente con el efecto hidrofóbico y se denominó Charmm19/SASA. [ 21 ]

Modelos de solvatación híbridos implícitos-explícitos

Es posible incluir una capa o esfera de moléculas de agua alrededor del soluto y modelar el volumen con un disolvente implícito. Este enfoque es propuesto por MJ Frisch y colaboradores [ 22 ] y por otros autores. [ 23 ] [ 24 ] Por ejemplo, en la Ref. [ 23 ] el disolvente a granel se modela con un enfoque de Born generalizado y el método multigrid utilizado para las interacciones de pares de partículas de Coulomb. Se informa que es más rápido que una simulación completa de disolvente explícito con el método de suma de Ewald de malla de partículas (PME) para el cálculo electrostático. Hay una variedad de métodos híbridos disponibles capaces de acceder y adquirir información sobre la solvatación. [ 25 ]

Efectos no contabilizados

El efecto hidrofóbico

Modelos como PB y GB permiten estimar la energía libre electrostática media, pero no tienen en cuenta los efectos (principalmente) entrópicos derivados de las restricciones impuestas por el soluto en la organización de las moléculas de agua o disolvente. Esto se denomina efecto hidrofóbico y es un factor importante en el proceso de plegamiento de proteínas globulares con núcleos hidrofóbicos . Los modelos de solvatación implícita pueden ampliarse con un término que tenga en cuenta el efecto hidrofóbico. La forma más común de hacerlo es tomando el área de superficie accesible al disolvente (SASA) como un indicador de la magnitud del efecto hidrofóbico. La mayoría de los autores sitúan la magnitud de este efecto entre 5 y 45 cal/(Ų mol ). [ 26 ] Cabe señalar que esta área de superficie se refiere al soluto, mientras que el efecto hidrofóbico es principalmente de naturaleza entrópica a temperaturas fisiológicas y se produce en el lado del disolvente.

Viscosidad

Los modelos de disolvente implícito, como PB, GB y SASA, carecen de la viscosidad que las moléculas de agua confieren al colisionar aleatoriamente e impedir el movimiento de los solutos mediante su repulsión de van der Waals. En muchos casos, esto resulta conveniente, ya que acelera considerablemente el muestreo de configuraciones y del espacio de fases . Esta aceleración implica que se visitan más configuraciones por unidad de tiempo simulado, además de la aceleración de la CPU que se logra en comparación con el disolvente explícito. Sin embargo, puede conducir a resultados erróneos cuando el interés se centra en la cinética.

La viscosidad puede añadirse de nuevo utilizando la dinámica de Langevin en lugar de la mecánica hamiltoniana y eligiendo una constante de amortiguación apropiada para el disolvente en particular. [ 27 ] En simulaciones bimoleculares prácticas, a menudo se puede acelerar significativamente la búsqueda conformacional (hasta 100 veces en algunos casos) utilizando una frecuencia de colisión mucho menor.γ{\displaystyle \gamma }[ 28 ] Recientemente también se han realizado trabajos para desarrollar termostatos basados ​​en hidrodinámica fluctuante para tener en cuenta la transferencia de momento a través del disolvente y las fluctuaciones térmicas relacionadas. [ 29 ] Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la velocidad de plegamiento de las proteínas no depende linealmente de la viscosidad en todos los regímenes. [ 30 ]

Enlaces de hidrógeno con el disolvente

Los enlaces de hidrógeno soluto-disolvente en la primera capa de solvatación son importantes para la solubilidad de las moléculas orgánicas y, especialmente, de los iones . Su contribución energética promedio puede reproducirse con un modelo de disolvente implícito. [ 31 ] [ 32 ]

Problemas y limitaciones

Todos los modelos de solvatación implícita se basan en la idea simple de que los átomos no polares de un soluto tienden a agruparse o a ocupar medios no polares, mientras que los grupos polares y cargados del soluto tienden a permanecer en el agua. Sin embargo, es importante equilibrar adecuadamente las contribuciones energéticas opuestas de los diferentes tipos de átomos. Varios puntos importantes se han discutido e investigado a lo largo de los años.

Elección del disolvente modelo

Se ha observado que la solución húmeda de 1-octanol es una aproximación deficiente de las proteínas o membranas biológicas porque contiene ~2 M de agua, y que el ciclohexano sería una aproximación mucho mejor. [ 33 ] La investigación de las barreras de permeabilidad pasiva para diferentes compuestos a través de bicapas lipídicas llevó a la conclusión de que el 1,9-decadieno puede servir como una buena aproximación del interior de la bicapa, [ 34 ] mientras que el 1-octanol fue una aproximación muy deficiente. [ 35 ] Un conjunto de parámetros de solvatación derivados para el interior de la proteína a partir de datos de ingeniería de proteínas también fue diferente de la escala de octanol: fue cercano a la escala de ciclohexano para átomos no polares pero intermedio entre las escalas de ciclohexano y octanol para átomos polares. [ 36 ] Por lo tanto, se deben aplicar diferentes parámetros de solvatación atómica para modelar el plegamiento de proteínas y la unión proteína-membrana. Este tema sigue siendo controvertido. La idea original del método era derivar todos los parámetros de solvatación directamente de los coeficientes de partición experimentales de las moléculas orgánicas, lo que permite calcular la energía libre de solvatación. Sin embargo, algunos de los modelos electrostáticos desarrollados recientemente utilizan valores ad hoc de 20 o 40 cal/(Ų mol ) para todo tipo de átomos. En estos modelos, las interacciones "hidrofóbicas" inexistentes de los átomos polares se ven suprimidas por grandes penalizaciones de energía electrostática.

Aplicaciones de estado sólido

Estrictamente hablando, los modelos basados ​​en ASA solo deben aplicarse para describir la solvatación , es decir, la energética de transferencia entre medios líquidos o uniformes. Es posible expresar las energías de interacción de van der Waals en el estado sólido en unidades de energía superficial. Esto se hizo a veces para interpretar la ingeniería de proteínas y la energética de unión de ligandos , [ 37 ] lo que lleva a un parámetro de "solvatación" para el carbono alifático de ~40 cal/(Å2 mol ), [ 38 ] que es 2 veces mayor que ~20 cal/(Å2 mol ) obtenido para la transferencia de agua a hidrocarburos líquidos, porque los parámetros derivados de dicho ajuste representan la suma de la energía hidrofóbica (es decir, 20 cal/Å2 mol ) y la energía de las atracciones de van der Waals de los grupos alifáticos en el estado sólido, que corresponde a la entalpía de fusión de los alcanos . [ 36 ] Desafortunadamente, el modelo simplificado basado en ASA no puede capturar las interacciones "específicas" dependientes de la distancia entre diferentes tipos de átomos en estado sólido que son responsables del agrupamiento de átomos con polaridades similares en estructuras proteicas y cristales moleculares. Los parámetros de tales interacciones interatómicas, junto con los parámetros de solvatación atómica para el interior de la proteína, se han derivado aproximadamente de datos de ingeniería de proteínas . [ 36 ] El modelo de solvatación implícita falla cuando las moléculas de disolvente se asocian fuertemente con las cavidades de unión en una proteína, de modo que la proteína y las moléculas de disolvente forman un cuerpo sólido continuo. [ 39 ] Por otro lado, este modelo puede aplicarse con éxito para describir la transferencia del agua a la bicapa lipídica fluida . [ 40 ]

Importancia de las pruebas exhaustivas

Se necesitan más pruebas para evaluar el rendimiento de los diferentes modelos de solvatación implícita y conjuntos de parámetros. A menudo, solo se prueban con un pequeño conjunto de moléculas de estructura muy simple, como hélices alfa (α) hidrofóbicas y anfifílicas. Este método rara vez se ha probado con cientos de estructuras proteicas. [ 40 ]

Tratamiento de los efectos de ionización

La ionización de grupos cargados se ha descuidado en los modelos electrostáticos continuos de solvatación implícita, así como en la mecánica molecular estándar y la dinámica molecular . La transferencia de un ion del agua a un medio no polar con una constante dieléctrica de ~3 (bicapa lipídica) o de 4 a 10 (interior de las proteínas) cuesta una energía significativa, como se deduce de la ecuación de Born y de los experimentos. Sin embargo, dado que los residuos proteicos cargados son ionizables, simplemente pierden sus cargas en el entorno no polar, lo que cuesta relativamente poco a pH neutro : ~4 a 7 kcal/mol para los residuos de aminoácidos Asp, Glu, Lys y Arg , según la ecuación de Henderson-Hasselbalch , ΔG = 2,3RT (pH - pK) . Los bajos costos energéticos de tales efectos de ionización se han observado en mutantes proteicos con residuos ionizables enterrados. [ 41 ] y péptidos α-helicoidales hidrofóbicos en membranas con un único residuo ionizable en el medio. [ 42 ] Sin embargo, todos los métodos electrostáticos, como PB, GB o GBSA, asumen que los grupos ionizables permanecen cargados en entornos no polares, lo que lleva a una sobreestimación considerable de la energía electrostática. En los modelos más simples basados ​​en el área superficial accesible , este problema se trató utilizando diferentes parámetros de solvatación para átomos cargados o la ecuación de Henderson-Hasselbalch con algunas modificaciones. [ 40 ] Sin embargo, incluso este último enfoque no resuelve el problema. Los residuos cargados pueden permanecer cargados incluso en el entorno no polar si participan en pares iónicos intramoleculares y enlaces de hidrógeno. Por lo tanto, las penalizaciones energéticas pueden sobreestimarse incluso utilizando la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Se han desarrollado métodos teóricos más rigurosos que describen tales efectos de ionización, [ 43 ] y existen esfuerzos en curso para incorporar dichos métodos en los modelos de solvatación implícita. [ 44 ]

Véase también

Referencias

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