Importina α

La importina alfa , o carioferina alfa, se refiere a una clase de proteínas adaptadoras que participan en la importación de proteínas al núcleo celular . Son una subfamilia de proteínas carioferinas . ^{[ 1 ]}

Se sabe que la importina α se une a la secuencia de señal de localización nuclear (NLS) de las proteínas dirigidas al núcleo. ^{[ 2 ]} Después de este reconocimiento, la importina α une la proteína a la importina β, que transporta la proteína que contiene la NLS a través de la envoltura nuclear hasta su destino. ^{[ 3 ]} Debido a su relación funcional complementaria, la importina α y la importina β a menudo se denominan heterodímero importina α/β, pero son funcionalmente separadas y normalmente no existen en conjugación entre sí, sino que solo se asocian para los procesos de importación celular, por lo que las proteínas importina α constituyen una clase independiente de proteína adaptadora.

La importina α es una proteína pequeña que consta de tres dominios funcionalmente distintos: el dominio IBB, el dominio ARM y el dominio de unión a la exportina CAS. ^{[ 3 ]}

La región N-terminal de las proteínas consta de un dominio de unión a importina β, o dominio IBB. Esta región de la proteína es responsable de la interacción con la importina β. ^{[ 3 ]} Esta región se ha descrito como una serie de al menos 41 residuos de aminoácidos esenciales, específicamente en las posiciones 10-50 de la proteína. Se ha demostrado que la deleción de uno solo de estos aminoácidos disminuye la actividad de importación nuclear en aproximadamente un 50%. Las deleciones más grandes se correlacionan con pérdidas aún mayores de la función del complejo de importación ternario formado por importina α, importina β y la proteína diana. ^{[ 4 ]}

La mayor parte de la proteína importina α está compuesta por una serie de diez repeticiones en tándem de armadillo (ARM). Un dominio ARM centralizado, que consta de nueve de estas repeticiones, es responsable de regular la unión a la NLS para interactuar directamente con proteínas dirigidas al núcleo. ^{[ 3 ]} Estas repeticiones ARM reconocen los residuos básicos característicos de las secuencias NLS. Las secuencias NLS pueden ser monopartitas (un único grupo de aminoácidos básicos) o bipartitas (dos grupos de aminoácidos básicos con una secuencia de enlace). El dominio ARM contiene dos sitios de unión, lo que permite que una sola molécula de importina α interactúe con dos proteínas monopartitas que contienen NLS o con una sola proteína bipartita que contiene NLS. ^{[ 5 ]}

El dominio C-terminal de la importina α, que incluye la décima repetición ARM, es responsable de interactuar con la exportina CAS, otra proteína carioferina que participa en el reciclaje de la importina α desde el núcleo hacia el citoplasma celular. La asociación de este dominio de unión a la exportina CAS depende de Ran-GTP, y la hidrólisis de GTP provoca la disociación de la importina α del complejo exportina CAS-Ran. ^{[ 3 ]}

La unión de la NLS al dominio ARM, y por lo tanto la formación del complejo de importación, está regulada por el dominio IBB de la importina α. El dominio IBB de las moléculas de importina α contiene muchos residuos de aminoácidos básicos, similares a los que se encuentran en las secuencias NLS. ^{[ 4 ]} Esta similitud estructural permite que el dominio IBB se pliegue hacia adentro y ocupe los sitios de unión de la NLS cuando no hay una molécula de importina β asociada a la importina α. Este mecanismo de autoinhibición impide que la importina α se una a las proteínas que contienen NLS a menos que ya haya una importina β asociada, asegurando que la unión no ocurra antes de que esté disponible toda la maquinaria de importación necesaria. ^{[ 6 ]} Debido a esto, la importina α sola tiene una afinidad bastante baja por las secuencias NLS y se observa una mayor afinidad por la NLS cuando están presentes tanto la importina α como la importina β. ^{[ 7 ]}

La función principal de la importina α es su papel en la importación nuclear de proteínas que contienen una secuencia NLS. ^{[ 2 ]} La importación nuclear a través de la vía de la importina α se puede resumir en el siguiente ciclo de seis pasos: ^{[ 3 ]}

1. Las repeticiones ARM de la importina α libre en el citoplasma se unen a la NLS de las proteínas dirigidas al núcleo, mientras que el dominio IBB se une simultáneamente a una proteína importina β, formando un complejo ternario.
2. El complejo ternario se une a un sitio de acoplamiento en el Complejo del Poro Nuclear (NPC).
3. La importina β media el transporte a través de la envoltura nuclear.
4. El complejo ternario se disocia debido a la unión de importina β a Ran-GTP.
5. La importina α libre forma un complejo de exportación junto con la exportina CAS y Ran-GTP y es transportada fuera del núcleo.
6. El GTP se hidroliza y el complejo de exportación se disocia, liberando importina α libre en el citoplasma.

Aunque este proceso de importación nuclear constituye la mayor parte de la función de las proteínas importina α, se ha demostrado que otras funciones importantes están mediadas por las importinas α, como la gametogénesis, el desarrollo, la respuesta al choque térmico, la degradación de proteínas y la infección por patógenos virales. ^{[ 3 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

Se ha demostrado que la gametogénesis está fuertemente influenciada por las proteínas importina α de múltiples maneras. Modelos animales que utilizan Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster y organismos mamíferos de orden superior han demostrado que la importina α es abundante en los gametos en desarrollo, y las mutaciones que causan alteraciones funcionales pueden conducir a defectos gaméticos y esterilidad. ^{[ 3 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ]} En modelos bovinos, se ha demostrado que la eliminación de los genes que codifican la importina α impide el desarrollo de embriones fertilizados hasta la etapa de blastocisto, impidiendo así el desarrollo embrionario adecuado y provocando la muerte del organismo. ^{[ 11 ]} La importina α también se ha implicado en el desarrollo de la respuesta al choque térmico en embriones de Drosophila . ^{[ 9 ]} Además, se ha demostrado que la importación de importina α regula la función de las proteasas, incluida la de Taspase1, un degradador de proteínas de la leucemia. ^{[ 13 ]}

En conjunto, queda claro que las proteínas importina α son absolutamente cruciales para el correcto funcionamiento celular, y las mutaciones de estas proteínas pueden tener muchos efectos desastrosos y potencialmente letales.