Inavolisib

Inavolisib , comercializado bajo la marca Itovebi por Genentech , miembro del grupo Roche , es un medicamento anticancerígeno utilizado para el tratamiento del cáncer de mama . ^{[ 4 ] [ 7 ]} Es un inhibidor y degradador de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) alfa mutada (PIK3CA). ^{[ 8 ]}

Las reacciones adversas más comunes incluyen trastornos gastrointestinales, hiperglucemia e infecciones. ^{[ 9 ]}

Inavolisib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2024. ^{[ 7 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Inavolisib está indicado en combinación con palbociclib y fulvestrant para el tratamiento de adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, resistente a la terapia endocrina, con mutación en PIK3CA, receptor hormonal (RH) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, detectado mediante una prueba aprobada por la FDA, tras la recurrencia durante o después de completar la terapia endocrina adyuvante. ^{[ 7 ]}

Las reacciones adversas más comunes incluyen trastornos gastrointestinales ( estomatitis , diarrea , náuseas y vómitos ), trastornos de la piel y del tejido subcutáneo ( erupción cutánea , piel seca y alopecia ), infecciones y anomalías de laboratorio, la más notable de las cuales es el aumento de la glucosa en sangre en ayunas. El 6 % de los pacientes tratados con inavolisib en el ensayo INAVO120 tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos. ^{[ 7 ] [ 9 ]}

Inavolisib puede desarrollarse como un derivado de 1,3-oxazol ^{[ 12 ]} o mediante N-arilación estereocontrolada de alfa-aminoácidos. ^{[ 13 ]}

Inavolisib tiene una biodisponibilidad oral del 76%, que no se ve afectada significativamente por la dieta. Tras su absorción, inavolisib se distribuye ampliamente (155 L) y se metaboliza principalmente por hidrólisis. El 49% de una dosis única de inavolisib se excreta en la orina, el 48% en las heces y solo una pequeña parte se excreta sin cambios. ^{[ 9 ]}

Inavolisib es un inhibidor de PI3Kα con un alto grado de selectividad sobre las isoformas beta, gamma y delta de PI3K. Al unirse a la porción catalítica de PI3K alfa, p110α, el grupo carbonilo de inavolisib forma un enlace de hidrógeno con Tyr836 (conservado) en p110α. El grupo difluorometilo puede interactuar con el grupo hidroxilo presente en Ser774 (conservado) en p110α, que se encuentra 3,2 Å más cerca que el residuo equivalente Ser754 en p110δ. Además, el grupo amida puede interactuar con Gln859 (no conservado). Esto resulta en una selectividad muy alta con respecto a las isoformas de PI3Kα. La inhibición de PI3Kα reduce la proliferación y aumenta la apoptosis de líneas celulares cancerosas que dependen de la actividad de PI3Kα. ^{[ 8 ] [ 14 ]}

Además de su capacidad de inhibición de la quinasa, se ha demostrado que concentraciones clínicamente relevantes de inavolisib degradan específicamente las formas mutadas de p110α de una manera que depende de la actividad de la tirosina quinasa del receptor. Esta capacidad previene la activación de las vías de señalización posteriores, incluso con la recuperación de la actividad de la RTK. ^{[ 15 ]} El mecanismo exacto detrás de esta actividad de degradación específica de mutantes no se ha dilucidado por completo. ^{[ 16 ]}

La eficacia se evaluó en INAVO120 (NCT04191499), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 325 participantes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, resistente a la terapia endocrina, con mutación en PIK3CA, HR positivo y HER2 negativo, cuya enfermedad progresó durante o dentro de los doce meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina adyuvante y que no habían recibido terapia sistémica previa para la enfermedad localmente avanzada o metastásica. ^{[ 7 ]} La resistencia endocrina primaria se definió como la recaída durante los dos primeros años de la terapia endocrina adyuvante. La resistencia endocrina secundaria se definió como la recaída durante la terapia endocrina adyuvante después de al menos dos años o la recaída dentro de los doce meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina adyuvante. ^{[ 7 ]}

Los resultados muestran que inavolisib duplica la supervivencia libre de progresión, de 7,3 meses en el grupo placebo a 15,0 meses. ^{[ 17 ]} También se demostró que inavolisib prolonga la supervivencia global en 7 meses (27,0 meses en el grupo placebo frente a 34,0 meses en el grupo de inavolisib). ^{[ 18 ]}

Inavolisib se está estudiando en múltiples contextos y en combinación con otras moléculas, incluyendo el tratamiento del cáncer de mama avanzado/metastásico, uno de los cuales es un ensayo comparativo directo contra alpelisib , y el tratamiento de tumores sólidos distintos del cáncer de mama. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

• Ensayo clínico número NCT04191499 para "Estudio que evalúa la eficacia y seguridad de inavolisib + palbociclib + fulvestrant frente a placebo + palbociclib + fulvestrant en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutación PIK3CA, receptores hormonales positivos, HER2 negativo (INAVO120)" en ClinicalTrials.gov.