Enfermedad de las células de inclusión

La enfermedad de células de inclusión , enfermedad de células I , también conocida como mucolipidosis II ( ML II ), ^{[ 1 ] [ 2 ]} forma parte de la familia de enfermedades de almacenamiento lisosomal y resulta de una fosfotransferasa defectuosa (una enzima del aparato de Golgi ). Esta enzima transfiere fosfato a residuos de manosa en proteínas específicas. La manosa-6-fosfato sirve como marcador para que las proteínas se dirijan a los lisosomas dentro de la célula. Sin este marcador, las proteínas se secretan fuera de la célula, que es la vía predeterminada para las proteínas que se mueven a través del aparato de Golgi . Los lisosomas no pueden funcionar sin estas proteínas, que funcionan como enzimas catabólicas para la degradación normal de sustancias (por ejemplo, oligosacáridos, lípidos y glicosaminoglicanos) ^{[ 3 ]} en varios tejidos del cuerpo (por ejemplo, fibroblastos). Como resultado, se produce una acumulación de estas sustancias dentro de los lisosomas, ya que no pueden degradarse, lo que da lugar a las características células I , o "células de inclusión", que se observan al microscopio. Además, las enzimas lisosomales defectuosas, que normalmente solo se encuentran dentro de los lisosomas, se hallan en altas concentraciones en la sangre, pero permanecen inactivas al pH sanguíneo (alrededor de 7,4) porque requieren el bajo pH lisosomal de 5 para funcionar.

La mucolipidosis II (ML II) es una forma particularmente grave de ML que se asemeja significativamente a otra mucopolisacaridosis llamada síndrome de Hurler . Generalmente, solo las pruebas de laboratorio pueden distinguirlas, ya que la presentación es muy similar, con altas concentraciones plasmáticas de enzimas lisosomales, a menudo fatales en la infancia. ^{[ 4 ]} Típicamente, a los seis meses de edad, el retraso en el crecimiento y el retraso en el desarrollo son signos evidentes de este trastorno. Algunos signos físicos, como el desarrollo esquelético anormal, rasgos faciales toscos (p. ej., cabeza escafocefálica abultada, nariz plana) y restricción del movimiento articular , pueden estar presentes al nacer. Los niños con ML II generalmente tienen agrandamiento de ciertos órganos, como el hígado ( hepatomegalia ) o el bazo ( esplenomegalia ), y a veces incluso las válvulas cardíacas . Los niños afectados a menudo tienen manos rígidas en forma de garra y no crecen ni se desarrollan en los primeros meses de vida. Los retrasos en el desarrollo de sus habilidades motoras suelen ser más pronunciados que los retrasos en sus habilidades cognitivas (procesamiento mental). Los niños con ML II desarrollan con el tiempo una opacidad en la córnea y, debido a su falta de crecimiento, desarrollan enanismo de tronco corto ( tronco subdesarrollado). Estos jóvenes pacientes suelen padecer infecciones respiratorias recurrentes, como neumonía , otitis media (infecciones del oído medio), bronquitis y síndrome del túnel carpiano . Los niños con ML II generalmente fallecen antes de los siete años, a menudo como consecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva o infecciones respiratorias recurrentes.

La enfermedad de células I es un trastorno autosómico recesivo causado por una deficiencia de la GlcNAc fosfotransferasa , que fosforila los residuos de manosa a manosa-6-fosfato en las glicoproteínas unidas a N en el aparato de Golgi dentro de las células. Sin manosa-6-fosfato para dirigirlas a los lisosomas , las enzimas se transportan erróneamente desde el Golgi al espacio extracelular . En consecuencia, los lisosomas carecen de las enzimas hidrolíticas necesarias para el catabolismo de los desechos celulares, por lo que estos desechos se acumulan en ellos y forman las inclusiones intracelulares características (de ahí el nombre del trastorno). ^{[ 5 ]} Las hidrolasas secretadas al torrente sanguíneo causan pocos problemas ya que se inactivan al pH casi neutro de la sangre (7,4).

Puede estar asociada con la N-acetilglucosamina-1-fosfato transferasa (GNPTA). ^{[ 6 ]} En un informe de caso, la enfermedad de células I se complicó con cardiomiopatía dilatada (CMD) grave. ^{[ 7 ]}

Aunque es poco frecuente, una deficiencia de fosfodiesterasa , enzima que escinde la GlcNAc de la etiqueta manosa-6-fosfato, también puede causar la enfermedad de células I. ^{[ 5 ]} La presencia de lípidos, glicosaminoglicanos (GAG) y carbohidratos en la sangre proporciona la característica distintiva para diferenciar la enfermedad de células I del síndrome de Hurler . En el síndrome de Hurler, solo estarían presentes los glicosaminoglicanos .

Las medidas de diagnóstico pueden incluir las siguientes:

Antes del nacimiento:

• Concentraciones anormalmente bajas de actividad de la enzima UDP-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa en células del líquido amniótico o vellosidades coriónicas ^{[ 8 ].}

En lactantes:

• Concentraciones elevadas de enzimas lisosomales en plasma ^{[ 8 ]}
• Disminución de la concentración de enzimas lisosomales en fibroblastos cultivados y aumento en el medio circundante ^{[ 8 ].}
• Presencia de cuerpos de inclusión en linfocitos de sangre periférica ^{[ 8 ]}
• Bajas concentraciones de actividad de la enzima UDP-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa medidas en glóbulos blancos ^{[ 8 ]}

No existe cura para la enfermedad de células I/mucolipidosis II; el tratamiento se limita a controlar o reducir los síntomas. A menudo se recomiendan suplementos nutricionales, en particular hierro y vitamina B12 _. La fisioterapia para mejorar los retrasos motores y la terapia del habla para mejorar la adquisición del lenguaje son opciones de tratamiento. La cirugía puede eliminar la fina capa de opacidad corneal para mejorar temporalmente la complicación. Es posible que el trasplante de médula ósea sea útil para retrasar o corregir el deterioro neurológico que se produce con la enfermedad de células I. ^{[ 9 ]} La Fundación Yash Gandhi es una organización estadounidense sin fines de lucro que financia la investigación sobre la enfermedad de células I. ^{[ 10 ]}

• Enfermedades por almacenamiento de lípidos en el NINDS
• Enfermedad de células I en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH
• Entrada de GeneReview/NIH/UW sobre mucolipidosis II