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Articulo de referencia

ácido 3-indolpropiónico

El ácido 3-indolpropiónico ( IPA ), o ácido indol-3-propiónico , ha sido estudiado por su valor terapéutico en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . A partir de 2022 [ ...

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El ácido 3-indolpropiónico ( IPA ), o ácido indol-3-propiónico , ha sido estudiado por su valor terapéutico en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . A partir de 2022 [ 3 ], el IPA muestra potencial en el tratamiento de esta enfermedad, aunque el efecto terapéutico del IPA depende de la dosis y el momento de inicio de la terapia.

Aunque prometedor en algunos ensayos clínicos históricos, el IPA no figura clínicamente como una terapia útil para el manejo del Alzheimer a partir de 2023. [ 4 ]

El IPA es un eliminador de radicales hidroxilo aún más potente que la melatonina , el eliminador de radicales hidroxilo más potente sintetizado por enzimas humanas. [ 2 ] [ 5 ] De forma similar a la melatonina, pero a diferencia de otros antioxidantes, elimina radicales sin generar posteriormente compuestos intermedios reactivos y prooxidantes. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]

Aparición

Biosíntesis en humanos y efectos celulares

Este compuesto es producido endógenamente por la microbiota humana y solo se ha detectado in vivo cuando la especie Clostridium sporogenes está presente en el tracto gastrointestinal. [ 8 ] [ 7 ] [ 9 ] A abril de 2016, C. sporogenes , que utiliza triptófano para sintetizar IPA, es la única especie de bacteria conocida que sintetiza IPA in vivo en niveles que posteriormente son detectables en el plasma sanguíneo del huésped. [ 8 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 5 ]

C. sporogenes produce IPA mediante un proceso de dos pasos. La triptófanoasa (TnaA) primero convierte el triptófano en indol . Luego, la triptófano aminotransferasa (Tam1) convierte el indol en IPA. [ 10 ]

Las especies de Peptostreptococcus con un grupo completo de genes fldAIBC convierten el triptófano en IPA y ácido 3-indolacrílico (IA) in vitro y protegen contra la colitis en ratones. El IA se diferencia del IPA únicamente por un doble enlace y ambos potencian la secreción de IL-10 tras la estimulación con LPS. Sin embargo, el IA no reduce la producción de TNF tras la estimulación con LPS. Además, activa la vía antioxidante NRF2 e induce la expresión de genes diana de AhR , a diferencia del IPA. [ 11 ]

Biosíntesis por microorganismos del suelo

El IPA es estructuralmente similar a la fitohormona auxina (ácido indol-3-acético, AIA). Las plantas pueden entrar en contacto con esta sustancia cuando hay bacterias del suelo que la producen ( se sabe que Clostridium reside en el suelo). Al igual que la auxina, el IPA aumenta el crecimiento de las raíces laterales y los pelos radiculares. Sin embargo, parece inhibir algunos procesos relacionados con la auxina, como la gravedad de las raíces, probablemente al interferir con la señalización y/o el transporte de auxina propios de la planta. [ 12 ]

Metabolismo

El IPA puede convertirse en el hígado o los riñones en ácido 3-indolacrílico , que posteriormente se conjuga con glicina , formando indolilacriloilglicina. [ 13 ]

Historia

Las propiedades neuroprotectoras, antioxidantes y anti-amiloides del IPA se informaron por primera vez en 1999. [ 5 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Investigación

Un estudio que evaluó los efectos de los antibióticos de amplio espectro , específicamente aminoglucósidos , fluoroquinolonas y tetraciclinas , sobre el metaboloma de ratas, encontró que solo los aminoglucósidos redujeron las concentraciones plasmáticas de IPA en ratas. [ 17 ]

En 2017, se encontró que concentraciones elevadas de IPA en plasma sanguíneo humano se correlacionaban con un menor riesgo de diabetes tipo 2 y un mayor consumo de alimentos ricos en fibra . [ 2 ] [ 18 ] [ 19 ] Un estudio independiente encontró que la cirugía de bypass gástrico en Y de Roux aumenta la cantidad de IPA y ácido indolsulfúrico (ISA) en pacientes obesos con diabetes tipo 2. [ 10 ]

El IPA es activo in vitro contra Mycobacterium tuberculosis y otras especies de Mycobacterium . Actúa como un inhibidor alostérico de la biosíntesis de triptófano. [ 20 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Bendheim PE, Poeggeler B, Neria E, Ziv V, Pappolla MA, Chain DG (octubre de 2002). "Desarrollo del ácido indol-3-propiónico (OXIGON) para la enfermedad de Alzheimer". Journal of Molecular Neuroscience . 19 ( 1–2 ): 213–217 . doi : 10.1007/s12031-002-0036-0 . PMID 12212784. S2CID 31107810. La acumulación de beta-amiloide y el estrés oxidativo concomitante son eventos patogénicos importantes en la enfermedad de Alzheimer. El ácido indol-3-propiónico ( IPA, OXIGON) es un potente antioxidante desprovisto de actividad prooxidante. Se ha demostrado que el IPA inhibe la formación de fibrillas beta-amiloides y que posee un potente efecto neuroprotector contra diversas oxidotoxinas. Esta revisión resume las propiedades conocidas del IPA y explica la justificación de su selección como posible terapia modificadora de la enfermedad de Alzheimer.  
  2. 1 2 3 4 5 6 "Ácido 3-indolpropiónico" . Base de datos del metaboloma humano . Universidad de Alberta . Consultado el 12 de junio de 2018 .
  3. ↑ Jiang H, Chen C, Gao J (diciembre de 2022). "Resumen extenso de las funciones importantes del ácido indolpropiónico, un metabolito microbiano intestinal en la salud y la enfermedad del huésped" . Nutrients . 15 ( 1): 151. doi : 10.3390/nu15010151 . PMC 9824871. PMID 36615808 .  
  4. ↑ "Cómo los medicamentos para el Alzheimer ayudan a controlar los síntomas" . Mayo Clinic . Consultado el 3 de noviembre de 2023 .
  5. 1 2 3 4 5 Chyan YJ, Poeggeler B, Omar RA, Chain DG, Frangione B, Ghiso J, et al. (julio de 1999). "Potentes propiedades neuroprotectoras contra el beta-amiloide de Alzheimer por una estructura indol endógena relacionada con la melatonina, ácido indol-3-propiónico" . J. Biol. Chem . 274 (31): 21937– 21942. doi : 10.1074/jbc.274.31.21937 . PMID 10419516. S2CID 6630247. El [ ácido indol-3-propiónico (IPA)] se ha identificado previamente en el plasma y el líquido cefalorraquídeo de los humanos, pero se desconocen sus funciones. En experimentos de competencia cinética con agentes captadores de radicales libres, la capacidad del IPA para eliminar radicales hidroxilo superó la de la melatonina, una indolamina considerada el captador de radicales libres natural más potente. A diferencia de otros antioxidantes, el IPA no se transformó en intermediarios reactivos con actividad prooxidante.    
  6. ↑ Reiter RJ, Guerrero JM, Garcia JJ, Acuña-Castroviejo D (noviembre de 1998). "Intermediarios reactivos de oxígeno, daño molecular y envejecimiento. Relación con la melatonina". Annals of the New York Academy of Sciences . 854 (1): 410– 424. Bibcode : 1998NYASA.854..410R . doi : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb09920.x . PMID 9928448. S2CID 29333394 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Zhang LS, Davies SS (abril de 2016). "Metabolismo microbiano de componentes dietéticos a metabolitos bioactivos: oportunidades para nuevas intervenciones terapéuticas" . Genome Med . 8 (1): 46. doi : 10.1186/s13073-016-0296-x . PMC 4840492. PMID 27102537. Lactobacillus spp. convierte el triptófano en indol-3-aldehído (I3A) a través de enzimas no identificadas [125]. Clostridium sporogenes convierte el triptófano en IPA [6], probablemente a través de una triptófano desaminasa. ... El IPA también elimina potentemente los radicales hidroxilo.   Tabla 2: Metabolitos microbianos: su síntesis, mecanismos de acción y efectos sobre la salud y la enfermedad. Figura 1: Mecanismos moleculares de acción del indol y sus metabolitos sobre la fisiología del huésped y la enfermedad.
  8. 1 2 3 Wikoff WR, Anfora AT, Liu J, Schultz PG, Lesley SA, Peters EC, et al. (marzo de 2009). " Análisis metabolómico revela grandes efectos de la microflora intestinal en los metabolitos sanguíneos de los mamíferos" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 106 (10): 3698– 3703. Bibcode : 2009PNAS..106.3698W . doi : 10.1073/pnas.0812874106 . PMC 2656143. PMID 19234110. Se demostró que la producción de IPA dependía completamente de la presencia de la microflora intestinal y podía establecerse mediante la colonización con la bacteria Clostridium sporogenes. ... Por el contrario, un conjunto diferente de bacterias entéricas ha sido implicado en la transformación metabólica del indol a ácido indol-3-propiónico (IPA) (27). El IPA, también identificado solo en el plasma de ratones conv, ha demostrado ser un potente antioxidante (28) ... Aunque la presencia de IPA en mamíferos se ha atribuido durante mucho tiempo en la literatura a procesos metabólicos bacterianos, esta conclusión se basó en la producción de IPA en cultivos ex vivo de especies bacterianas individuales (31) o en disminuciones observadas en los niveles de IPA en animales después de la administración de antibióticos (32). En nuestro propio estudio de la producción de IPA por miembros representativos de la flora intestinal, solo se encontró que Clostridium sporogenes producía IPA en cultivo (Tabla S2). Con base en estos resultados, ratones GF individuales fueron colonizados intencionalmente con la cepa C. sporogenes ATCC 15579, y se tomaron muestras de sangre en varios intervalos después de la colonización. El IPA fue indetectable en las muestras tomadas poco después de la introducción de los microbios, y se observó por primera vez en el suero 5 días después de la colonización, alcanzando valores de meseta comparables con los de los ratones conv al décimo día. Estos estudios de colonización demuestran que la introducción de bacterias entéricas capaces de producir IPA in vivo en el tracto gastrointestinal es suficiente para introducir IPA en el torrente sanguíneo del huésped. Además, a otros animales GF se les inyectó por vía intraperitoneal IPA (a 10, 20 o 40 mg/kg) o vehículo PBS estéril, y se midieron sus concentraciones séricas de IPA a lo largo del tiempo. Como se observa en la Tabla S3, los altos niveles séricos de IPA observados 1 h después de la inyección disminuyeron más del 90 % en 5 h, lo que demuestra que el IPA se elimina rápidamente de la sangre y que su presencia en el suero de los animales conv debe ser el resultado de la producción continua de una o más especies bacterianas asociadas con el intestino de los mamíferos.     Diagrama del metabolismo del IPA
  9. 1 2 Attwood G, Li D, Pacheco D, Tavendale M (junio de 2006). "Producción de compuestos indólicos por bacterias ruminales aisladas de rumiantes en pastoreo" . Journal of Applied Microbiology . 100 (6): 1261– 1271. doi : 10.1111/j.1365-2672.2006.02896.x . PMID 16696673. S2CID 35673610 .  
  10. 1 2 Galligan JJ (febrero de 2018). "Acciones beneficiosas de los metabolitos de triptófano derivados de la microbiota". Neurogastroenterology and Motility . 30 (2) e13283. doi : 10.1111/nmo.13283 . PMID 29341448. S2CID 39904059 .  
  11. ↑ Wlodarska M, Luo C, Kolde R, d'Hennezel E, Annand JW, Heim CE, et al. (julio de 2017). " El ácido indolacrílico producido por especies comensales de Peptostreptococcus suprime la inflamación" . Cell Host & Microbe . 22 (1): 25–37.e6. doi : 10.1016/j.chom.2017.06.007 . PMC 5672633. PMID 28704649 .   
  12. ↑ Sun Y, Yang Z, Zhang C, Xia J, Li Y, Liu X, et al. (julio de 2024). " El ácido indol-3-propiónico regula el desarrollo de la raíz lateral al dirigirse a la señalización de auxina en Arabidopsis " . iScience . 27 (7) 110363. Bibcode : 2024iSci...27k0363S . doi : 10.1016/j.isci.2024.110363 . PMC 11278081. PMID 39071891 .   
  13. ↑ Keszthelyi D, Troost FJ, Masclee AA (diciembre de 2009). "Comprender el papel del metabolismo del triptófano y la serotonina en la función gastrointestinal". Neurogastroenterology and Motility . 21 (12): 1239– 1249. doi : 10.1111/j.1365-2982.2009.01370.x . PMID 19650771. S2CID 23568813. El ácido indolilpropiónico puede convertirse en el hígado o el riñón en ácido indolilacrílico (IAcrA) y conjugarse con glicina para producir indolilacriloilglicina (IAcrGly). ... Además, se ha demostrado que el ácido indolilpropiónico es un potente antioxidante y actualmente se está investigando como posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. 40   
  14. ↑ Poeggeler B, Sambamurti K, Siedlak SL, Perry G, Smith MA, Pappolla MA (abril de 2010). "Un nuevo indol endógeno protege las mitocondrias de los roedores y prolonga la vida útil de los rotíferos" . PLOS ONE . 5 (4) e10206. Bibcode : 2010PLoSO...510206P . doi : 10.1371/journal.pone.0010206 . PMC 2858081. PMID 20421998 .  
  15. ↑ Karbownik M, Reiter RJ, Garcia JJ, Cabrera J, Burkhardt S, Osuna C, et al. (2001). "El ácido indol-3-propiónico, una molécula relacionada con la melatonina, protege las membranas microsomales hepáticas del daño oxidativo inducido por hierro: relevancia para la reducción del cáncer". Journal of Cellular Biochemistry . 81 (3): 507– 513. doi : 10.1002/1097-4644(20010601)81:3 < 507::AID-JCB1064 > 3.0.CO ; 2-M . PMID 11255233 . S2CID 27462000 .   
  16. ↑ Reiter RJ, Tan DX, Osuna C, Gitto E (2000). "Acciones de la melatonina en la reducción del estrés oxidativo. Una revisión". Journal of Biomedical Science . 7 (6): 444– 458. doi : 10.1007/bf02253360 . PMID 11060493 . 
  17. ↑ Behr C, Kamp H, Fabian E, Krennrich G, Mellert W, Peter E, et al. (octubre de 2017). "Cambios metabólicos relacionados con el microbioma intestinal en el plasma de ratas tratadas con antibióticos". Archives of Toxicology . 91 (10): 3439– 3454. Bibcode : 2017ArTox..91.3439B . doi : 10.1007/s00204-017-1949-2 . PMID 28337503 .  
  18. ↑ de Mello VD, Paananen J, Lindström J, Lankinen MA, Shi L, Kuusisto J, et al. (abril de 2017). "El ácido indolpropiónico y los nuevos metabolitos lipídicos se asocian con un menor riesgo de diabetes tipo 2 en el Estudio Finlandés de Prevención de la Diabetes" . Scientific Reports . 7 46337. Bibcode : 2017NatSR...746337D . doi : 10.1038/srep46337 . PMC 5387722. PMID 28397877 .   
  19. ^ Tuomainen M, Lindström J, Lehtonen M, Auriola S, Pihlajamäki J, Peltonen M, et al. (mayo de 2018). "Asociaciones del ácido indolpropiónico sérico, un metabolito de la microbiota intestinal, con diabetes tipo 2 e inflamación de bajo grado en individuos de alto riesgo" . Nutrición y Diabetes . 8 (1): 35. doi : 10.1038/s41387-018-0046-9 . PMC 5968030 . PMID 29795366 .   
  20. ↑ Negatu DA, Gengenbacher M, Dartois V, Dick T (27 de octubre de 2020). "Ácido indolpropiónico, un antibiótico inusual producido por la microbiota intestinal, con propiedades antiinflamatorias y antioxidantes" . Frontiers in Microbiology . 11 575586. doi : 10.3389/fmicb.2020.575586 . PMC 7652848. PMID 33193190 .