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Indol

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El indol es un compuesto orgánico con la fórmula C₆H₄CCNH₃ . Se clasifica como un heterociclo aromático . Posee una estructura bicíclica , compuesta por un anillo de benceno de seis miembros fusionado a un anillo de pirrol de cinco miembros . Los indoles son derivados del indol en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido sustituidos por grupos sustituyentes . Los indoles se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza, principalmente como el aminoácido triptófano y el neurotransmisor serotonina . [ 2 ] En las plantas, el AIA es una hormona vegetal común, también derivada del indol.

Propiedades generales y ocurrencia

El indol es un sólido a temperatura ambiente. Se encuentra de forma natural en las heces humanas y tiene un intenso olor fecal . [ 3 ] Sin embargo, en concentraciones muy bajas, tiene un olor floral, [ 4 ] [ 5 ] y es un componente de muchos perfumes . También se encuentra en el alquitrán de hulla . Se ha identificado en el cannabis . [ 6 ] Es el principal compuesto volátil del tofu apestoso . [ 7 ]

Cuando el indol es un sustituyente en una molécula más grande, se le denomina grupo indolilo según la nomenclatura sistemática .

El indol sufre una sustitución electrofílica , principalmente en la posición 3 (véase el diagrama en el margen derecho). Los indoles sustituidos son elementos estructurales de (y para algunos compuestos, precursores sintéticos de) los alcaloides triptamínicos derivados del triptófano , que incluyen el neurotransmisor serotonina y la hormona [ 8 ] melatonina , así como las drogas psicodélicas naturales dimetiltriptamina y psilocibina . Otros compuestos indólicos incluyen la hormona vegetal auxina ( ácido indol-3-acético , AIA), el triptofol , el fármaco antiinflamatorio indometacina y el betabloqueante pindolol .

El nombre indol es una palabra compuesta formada por las palabras índigo y oleum , ya que el indol se aisló por primera vez mediante el tratamiento del tinte índigo con óleum.

Historia

Estructura original de Baeyer para el indol, 1869.

La química del indol comenzó a desarrollarse con el estudio del colorante índigo . El índigo se puede convertir en isatina y luego en oxindol . En 1866, Adolf von Baeyer redujo el oxindol a indol utilizando polvo de zinc . [ 9 ] En 1869, propuso una fórmula para el indol. [ 10 ]

Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la década de 1930, el interés por el indol se intensificó al descubrirse que el sustituyente indol está presente en muchos alcaloides importantes , conocidos como alcaloides indólicos (por ejemplo, triptófano y auxinas ), y sigue siendo un área activa de investigación en la actualidad. [ 11 ]

Biosíntesis y función

El indol se biosintetiza en la vía del shikimato a través del antranilato . [ 2 ] Es un intermediario en la biosíntesis del triptófano , donde permanece dentro de la molécula de triptófano sintasa entre la eliminación del 3-fosfogliceraldehído y la condensación con la serina . Cuando la célula necesita indol, generalmente se produce a partir del triptófano mediante la triptofanasa . [ 12 ]

El indol se produce a partir del antranilato y reacciona posteriormente para dar lugar al aminoácido triptófano.

Como molécula de señalización intercelular , el indol regula diversos aspectos de la fisiología bacteriana, incluyendo la formación de esporas , la estabilidad de plásmidos , la resistencia a fármacos , la formación de biopelículas y la virulencia . [ 13 ] Varios derivados del indol tienen funciones celulares importantes, incluyendo neurotransmisores como la serotonina . [ 2 ]

Métodos de detección

Los métodos clásicos comunes aplicados para la detección de indoles extracelulares y ambientales son los ensayos con reactivos de Salkowski , Kovács y Ehrlich , y la HPLC . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Para la detección y medición de indoles intracelulares, se puede utilizar un biosensor sensible al indol codificado genéticamente . [ 21 ]

Aplicaciones médicas

Los indoles y sus derivados son prometedores contra la tuberculosis , la malaria , la diabetes , el cáncer , las migrañas , las convulsiones , la hipertensión , las infecciones bacterianas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( SARM ) e incluso los virus . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Rutas sintéticas

El indol y sus derivados también pueden sintetizarse mediante diversos métodos. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Según una revisión de 2011, todas las síntesis conocidas se dividen en 9 categorías. [ 30 ]

Las principales rutas industriales parten de la anilina mediante reacción en fase gaseosa con etilenglicol en presencia de catalizadores :

Reacción de la anilina y el etilenglicol para producir indol.

En general, las reacciones se llevan a cabo entre 200 y 500  °C. Los rendimientos pueden alcanzar hasta el 60 %. Otros precursores del indol incluyen la formiltoluidina , la 2-etilanilina y el 2-(2-nitrofenil)etanol, todos los cuales experimentan ciclizaciones . [ 31 ]

Síntesis de indol de Leimgruber-Batcho

La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho

La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho es un método eficiente para sintetizar indol e indoles sustituidos. [ 32 ] Originalmente divulgado en una patente en 1976, este método ofrece un alto rendimiento y puede generar indoles sustituidos. Es especialmente popular en la industria farmacéutica , donde muchos fármacos se componen de indoles específicamente sustituidos.

Síntesis de indol de Fischer

La síntesis de indol de Fischer
Síntesis de indol en un solo paso asistida por microondas a partir de fenilhidrazina y ácido pirúvico.

Uno de los métodos más antiguos y fiables para sintetizar indoles sustituidos es la síntesis de indol de Fischer , desarrollada en 1883 por Emil Fischer . Si bien la síntesis del indol en sí misma presenta dificultades mediante la síntesis de Fischer, esta se utiliza frecuentemente para generar indoles sustituidos en las posiciones 2 y/o 3. Sin embargo, el indol aún puede sintetizarse mediante la síntesis de Fischer, haciendo reaccionar fenilhidrazina con ácido pirúvico y posteriormente descarboxilando el ácido indol-2-carboxílico formado. Esto también se ha logrado en una síntesis en un solo paso mediante irradiación de microondas. [ 33 ]

Otras reacciones formadoras de indol

Reacciones químicas del indol

Basicidad

A diferencia de la mayoría de las aminas , el indol no es básico : al igual que el pirrol , el carácter aromático del anillo implica que el par de electrones no enlazantes del átomo de nitrógeno no está disponible para la protonación. [ 36 ] Sin embargo, ácidos fuertes como el ácido clorhídrico pueden protonar el indol. El indol se protona principalmente en el C3, en lugar del N1, debido a la reactividad tipo enamina de la porción de la molécula ubicada fuera del anillo de benceno . La forma protonada tiene un pKa de -3,6 . La sensibilidad de muchos compuestos indólicos (p. ej., triptaminas ) en condiciones ácidas se debe a esta protonación.

Sustitución electrofílica

La posición más reactiva del indol para la sustitución aromática electrófila es C3, que es 10¹³ veces más reactiva que el benceno . Por ejemplo, es alquilada por serina fosforilada en la biosíntesis del aminoácido triptófano. La formilación de Vilsmeier-Haack del indol [ 37 ] tendrá lugar a temperatura ambiente exclusivamente en C3.

La formilación de Vilsmeyer-Haack del indol

Dado que el anillo pirrólico es la porción más reactiva del indol, la sustitución electrofílica del anillo carbocíclico (benceno) generalmente ocurre solo después de que N1, C2 y C3 hayan sido sustituidos. Una excepción notable se presenta cuando la sustitución electrofílica se lleva a cabo en condiciones suficientemente ácidas como para protonar completamente C3. En este caso, C5 es el sitio más común de ataque electrofílico. [ 38 ]

La gramina , un útil intermediario sintético, se produce mediante una reacción de Mannich entre el indol, la dimetilamina y el formaldehído . Es el precursor del ácido indol-3-acético y del triptófano sintético.

Síntesis de gramina a partir de indol

Acidez N–H y complejos organometálicos de aniones indol

El centro N–H tiene un ap K a de 21 en DMSO , por lo que se requieren bases muy fuertes como el hidruro de sodio o el n -butil litio y condiciones anhidras para la desprotonación completa. Los derivados organometálicos resultantes pueden reaccionar de dos maneras. Las sales más iónicas , como los compuestos de sodio o potasio, tienden a reaccionar con electrófilos en el nitrógeno-1, mientras que los compuestos de magnesio más covalentes ( reactivos de Grignard de indol ) y (especialmente) los complejos de zinc tienden a reaccionar en el carbono 3 (véase la figura a continuación). De manera análoga, los disolventes apróticos polares como el DMF y el DMSO tienden a favorecer el ataque en el nitrógeno, mientras que los disolventes no polares como el tolueno favorecen el ataque en C3. [ 39 ] [ 40 ]

Formación y reacciones del anión indol

Acidez del carbono y litiación de C2

Después del protón N–H, el hidrógeno en C2 es el siguiente protón más ácido del indol. La reacción de indoles N -protegidos con butil litio o diisopropilamida de litio produce litiación exclusivamente en la posición C2. Este nucleófilo fuerte puede utilizarse como tal con otros electrófilos.

Litiación en posición 2 del indol

Bergman y Venemalm desarrollaron una técnica para litiar la posición 2 del indol no sustituido, [ 41 ] al igual que Katritzky. [ 42 ]

Oxidación del indol

Debido a la naturaleza rica en electrones del indol, se oxida fácilmente . Los oxidantes simples como la N -bromosuccinimida oxidarán selectivamente el indol 1 a oxindol ( 4 y 5 ).

Oxidación del indol por N-bromosuccinimida

Cicloadiciones de indol

Solo el enlace pi C2–C3 del indol es capaz de experimentar reacciones de cicloadición . Las variantes intramoleculares suelen tener un rendimiento mayor que las cicloadiciones intermoleculares. Por ejemplo, Padwa et al. [ 43 ] desarrollaron esta reacción de Diels-Alder para formar intermedios avanzados de estricnina . En este caso, el 2-aminofurano es el dieno , mientras que el indol es el dienófilo . Los indoles también experimentan cicloadiciones intramoleculares [2+3] y [2+2].

Ejemplo de una cicloadición de indol

A pesar de los rendimientos mediocres, las cicloadiciones intermoleculares de derivados de indol han sido bien documentadas. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] Un ejemplo es la reacción de Pictet-Spengler entre derivados de triptófano y aldehídos , [ 48 ] que produce una mezcla de diastereómeros , lo que lleva a un rendimiento reducido del producto deseado.

Hidrogenación

Los indoles son susceptibles a la hidrogenación de la subunidad imina [ 49 ] para dar indolinas .

Véase también

Referencias

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Referencias generales

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  • Síntesis de indoles (panorama general de los métodos recientes)
  • Síntesis y propiedades de los indoles en chemsynthesis.com