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Inferir la transferencia horizontal de genes

La transferencia horizontal o lateral de genes (THG o THG) es la transmisión de porciones de ADN genómico entre organismos mediante un proceso desacoplado de la herencia vertica...

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Este artículo se publicó en la revista científica revisada por pares PLOS Computational Biology (2015). Haga clic para ver la versión publicada.

La transferencia horizontal o lateral de genes (THG o THG) es la transmisión de porciones de ADN genómico entre organismos mediante un proceso desacoplado de la herencia vertical . En presencia de eventos de THG, diferentes fragmentos del genoma son el resultado de diferentes historias evolutivas . Esto puede, por lo tanto, complicar las investigaciones sobre el parentesco evolutivo de linajes y especies. Además, dado que la THG puede introducir en los genomas genotipos radicalmente diferentes de linajes distantes, o incluso nuevos genes con nuevas funciones, es una fuente importante de innovación fenotípica y un mecanismo de adaptación de nicho . Por ejemplo, de particular relevancia para la salud humana es la transferencia lateral de determinantes de resistencia a antibióticos y patogenicidad , que conduce a la aparición de linajes patógenos. [ 1 ]

La inferencia de la transferencia horizontal de genes mediante la identificación computacional de eventos de HGT se basa en el análisis de la composición de secuencias o la historia evolutiva de los genes. Los métodos basados ​​en la composición de secuencias ("paramétricos") buscan desviaciones del promedio genómico, mientras que los enfoques basados ​​en la historia evolutiva (" filogenéticos ") identifican genes cuya historia evolutiva difiere significativamente de la de la especie huésped . La evaluación y la comparación de los métodos de inferencia de HGT suelen basarse en genomas simulados, cuya historia real se conoce. En datos reales, los diferentes métodos tienden a inferir distintos eventos de HGT, por lo que puede resultar difícil determinar todos los eventos de HGT que no sean simples y claros.

Descripción general

Descripción conceptual de los métodos de inferencia de HGT. (1) Los métodos paramétricos infieren HGT calculando una estadística, en este caso el contenido de GC, para una ventana deslizante y comparándola con el rango típico en todo el genoma, aquí indicado entre las dos líneas horizontales rojas. Se infiere que las regiones con valores atípicos han sido transferidas horizontalmente. (2) Los enfoques filogenéticos se basan en las diferencias entre los genes y la evolución del árbol de especies que resultan de HGT. Los métodos filogenéticos explícitos reconstruyen árboles de genes e infieren los eventos de HGT que probablemente resultaron en ese árbol de genes en particular. Los métodos filogenéticos implícitos evitan la reconstrucción del árbol de genes, por ejemplo, al observar las discrepancias entre las distancias por pares entre genes y sus especies correspondientes.

La transferencia horizontal de genes se observó por primera vez en 1928, en el experimento de Frederick Griffith : al demostrar que la virulencia podía pasar de cepas virulentas a no virulentas de Streptococcus pneumoniae , Griffith demostró que la información genética puede transferirse horizontalmente entre bacterias mediante un mecanismo conocido como transformación . [ 2 ] Observaciones similares en las décadas de 1940 [ 3 ] y 1950 [ 4 ] mostraron evidencia de que la conjugación y la transducción son mecanismos adicionales de transferencia horizontal de genes. [ 5 ]

Para inferir eventos de transferencia horizontal de genes (THG), que no necesariamente resultan en cambios fenotípicos , la mayoría de los métodos contemporáneos se basan en análisis de datos de secuencias genómicas. Estos métodos se pueden dividir en dos grandes grupos: métodos paramétricos y filogenéticos. Los métodos paramétricos buscan secciones de un genoma que difieren significativamente del promedio genómico, como el contenido de GC o el uso de codones . [ 6 ] Los métodos filogenéticos examinan las historias evolutivas de los genes involucrados e identifican filogenias conflictivas. Los métodos filogenéticos se pueden subdividir en aquellos que reconstruyen y comparan árboles filogenéticos explícitamente, y aquellos que utilizan medidas sustitutas en lugar de los árboles filogenéticos. [ 7 ]

La principal característica de los métodos paramétricos es que solo se basan en el genoma en estudio para inferir eventos de transferencia horizontal de genes (THG) que pudieron haber ocurrido en su linaje. Esto fue una ventaja considerable en los inicios de la era de la secuenciación, cuando se disponía de pocos genomas estrechamente relacionados para métodos comparativos. Sin embargo, debido a que se basan en la uniformidad de la firma del huésped para inferir eventos de THG, no tener en cuenta la variabilidad intragenómica del huésped dará lugar a predicciones excesivas , señalando segmentos nativos como posibles eventos de THG. [ 8 ] De manera similar, los segmentos transferidos deben exhibir la firma del donante y ser significativamente diferentes de la del receptor. [ 6 ] Además, los segmentos genómicos de origen foráneo están sujetos a los mismos procesos mutacionales que el resto del genoma del huésped, por lo que la diferencia entre ambos tiende a desaparecer con el tiempo, un proceso conocido como mejora. [ 9 ] Esto limita la capacidad de los métodos paramétricos para detectar THG antiguas.

Los métodos filogenéticos se benefician de la reciente disponibilidad de numerosos genomas secuenciados . De hecho, al igual que todos los métodos comparativos , los métodos filogenéticos pueden integrar información de múltiples genomas, y en particular, integrarla mediante un modelo de evolución. Esto les permite caracterizar mejor los eventos de transferencia horizontal de genes (THG) que infieren, especialmente al designar la especie donante y el momento de la transferencia. Sin embargo, los modelos tienen limitaciones y deben usarse con precaución. Por ejemplo, las filogenias contradictorias pueden ser el resultado de eventos no contemplados en el modelo, como la paralogía no reconocida debido a la duplicación seguida de pérdidas génicas . Además, muchos enfoques se basan en un árbol de especies de referencia que se supone conocido, cuando en muchos casos puede ser difícil obtener un árbol fiable. Finalmente, los costos computacionales de reconstruir muchos árboles de genes/especies pueden ser prohibitivos. Los métodos filogenéticos tienden a aplicarse a genes o secuencias de proteínas como unidades evolutivas básicas, lo que limita su capacidad para detectar THG en regiones fuera de los límites de los genes o que los atraviesan.

Debido a sus enfoques complementarios —y a menudo a conjuntos de candidatos a HGT que no se superponen— la combinación de predicciones de métodos paramétricos y filogenéticos puede generar un conjunto más completo de genes candidatos a HGT . De hecho, se ha informado que la combinación de diferentes métodos paramétricos mejora significativamente la calidad de las predicciones. [ 10 ] [ 11 ] Además, en ausencia de un conjunto completo de genes verdaderamente transferidos horizontalmente, las discrepancias entre diferentes métodos [ 12 ] [ 13 ] podrían resolverse mediante la combinación de métodos paramétricos y filogenéticos. Sin embargo, combinar inferencias de múltiples métodos también conlleva el riesgo de un aumento en la tasa de falsos positivos . [ 14 ]

Métodos paramétricos

Los métodos paramétricos para inferir la transferencia horizontal de genes (THG) utilizan características de la secuencia del genoma específicas de especies o clados particulares , también llamadas firmas genómicas . Si un fragmento del genoma se desvía notablemente de la firma genómica, esto indica una posible transferencia horizontal. Por ejemplo, dado que el contenido de GC bacteriano varía ampliamente, el contenido de GC de un segmento del genoma constituye una firma genómica simple. Las firmas genómicas comúnmente utilizadas incluyen la composición de nucleótidos , [ 15 ] las frecuencias de oligonucleótidos [ 16 ] o las características estructurales del genoma. [ 17 ]

Para detectar la transferencia horizontal de genes (THG) mediante métodos paramétricos, la firma genómica del huésped debe ser claramente reconocible. Sin embargo, el genoma del huésped no siempre es uniforme con respecto a la firma genómica: por ejemplo, el contenido de GC de la tercera posición del codón es menor cerca del término de replicación [ 18 ] y tiende a ser mayor en genes altamente expresados ​​[ 19 ] . No tener en cuenta esta variabilidad intragenómica en el huésped puede resultar en predicciones excesivas, señalando segmentos nativos como candidatos a THG [ 8 ] . Ventanas deslizantes más grandes pueden tener en cuenta esta variabilidad a costa de una menor capacidad para detectar regiones de THG más pequeñas [ 12 ] .

Igualmente importante, los segmentos transferidos horizontalmente deben exhibir la firma genómica del donante. Este podría no ser el caso para transferencias antiguas donde las secuencias transferidas están sujetas a los mismos procesos mutacionales que el resto del genoma del huésped, lo que potencialmente causa que sus firmas distintivas se "mejoren" [ 9 ] y se vuelvan indetectables a través de métodos paramétricos. Por ejemplo, Bdellovibrio bacteriovorus , una δ-proteobacteria depredadora , tiene un contenido de GC homogéneo, y podría concluirse que su genoma es resistente a HGT. [ 20 ] Sin embargo, un análisis posterior utilizando métodos filogenéticos identificó una serie de eventos HGT antiguos en el genoma de B. bacteriovorus . [ 21 ] De manera similar, si el segmento insertado fue mejorado previamente al genoma del huésped, como es el caso de las inserciones de profagos , [ 22 ] los métodos paramétricos podrían no predecir estos eventos HGT. Además, la composición del donante debe diferir significativamente de la del receptor para ser identificada como anormal, una condición que podría pasar desapercibida en el caso de la transferencia horizontal de genes (THG) de corta a media distancia, que es la más frecuente. Asimismo, se ha informado que los genes adquiridos recientemente tienden a ser más ricos en AT que el promedio del receptor, [ 15 ] lo que indica que las diferencias en la firma del contenido de GC pueden ser resultado de procesos mutacionales posteriores a la adquisición desconocidos, en lugar de provenir del genoma del donante.

Composición de nucleótidos

Contenido promedio de GC en las regiones codificantes en relación con el tamaño del genoma de bacterias seleccionadas. Existe una variación considerable en el contenido promedio de GC entre especies, lo que lo convierte en un indicador genómico relevante.

El contenido de GC bacteriano abarca un amplio rango, con Ca. Zinderia insecticola presentando un contenido de GC del 13,5 % [ 23 ] y Anaeromyxobacter dehalogenans un contenido de GC del 75 % [ 24 ] . Incluso dentro de un grupo estrechamente relacionado de α-Proteobacteria , los valores oscilan entre aproximadamente el 30 % y el 65 % [ 25 ] . Estas diferencias pueden aprovecharse al detectar eventos de HGT, ya que un contenido de GC significativamente diferente para un segmento del genoma puede indicar un origen foráneo [ 15 ] .

espectro de oligonucleótidos

El espectro de oligonucleótidos (o frecuencias de k-meros ) mide la frecuencia de todas las secuencias de nucleótidos posibles de una longitud determinada en el genoma. Tiende a variar menos dentro de un mismo genoma que entre genomas y, por lo tanto, también puede utilizarse como una firma genómica. [ 26 ] Una desviación de esta firma sugiere que un segmento genómico podría haber llegado mediante transferencia horizontal.

El espectro de oligonucleótidos debe gran parte de su poder discriminatorio al número de oligonucleótidos posibles: si n es el tamaño del vocabulario y w es el tamaño del oligonucleótido, el número de oligonucleótidos distintos posibles es n w ; por ejemplo, hay 4 5 = 1024 pentanucleótidos posibles. Algunos métodos pueden capturar la señal registrada en motivos de tamaño variable, [ 27 ] capturando así tanto motivos raros y discriminatorios como frecuentes, pero más comunes.

El sesgo en el uso de codones , una medida relacionada con las frecuencias de codones , fue uno de los primeros métodos de detección utilizados en evaluaciones metódicas de la transferencia horizontal de genes (THG). [ 16 ] Este enfoque requiere un genoma huésped que contenga un sesgo hacia ciertos codones sinónimos (diferentes codones que codifican el mismo aminoácido) que sea claramente distinto del sesgo encontrado en el genoma del donante. El oligonucleótido más simple utilizado como firma genómica es el dinucleótido; por ejemplo, el tercer nucleótido de un codón y el primer nucleótido del siguiente representan el dinucleótido menos restringido por la preferencia de aminoácidos y el uso de codones. [ 28 ]

Es importante optimizar el tamaño de la ventana deslizante en la que se cuenta la frecuencia de oligonucleótidos: una ventana deslizante más grande amortiguará mejor la variabilidad en el genoma del huésped a costa de ser menos eficaz para detectar regiones HGT más pequeñas. [ 29 ] Se ha informado de un buen compromiso utilizando frecuencias de tetranucleótidos en una ventana deslizante de 5 kb con un paso de 0,5 kb. [ 30 ] 

Un método conveniente para modelar firmas genómicas de oligonucleótidos es el uso de cadenas de Markov . La matriz de probabilidad de transición se puede derivar para genes endógenos frente a genes adquiridos, [ 31 ] a partir de la cual se pueden obtener probabilidades posteriores bayesianas para segmentos particulares de ADN. [ 32 ]

Características estructurales

Así como la composición de nucleótidos de una molécula de ADN puede representarse mediante una secuencia de letras, sus características estructurales pueden codificarse en una secuencia numérica. Estas características estructurales incluyen las energías de interacción entre pares de bases vecinas, [ 33 ] el ángulo de torsión que hace que dos bases de un par no sean coplanares , [ 34 ] o la deformabilidad del ADN inducida por las proteínas que dan forma a la cromatina . [ 35 ]

El análisis de autocorrelación de algunas de estas secuencias numéricas muestra periodicidades características en genomas completos. [ 36 ] De hecho, después de detectar regiones similares a arqueas en la bacteria termófila Thermotoga maritima , [ 37 ] los espectros de periodicidad de estas regiones se compararon con los espectros de periodicidad de las regiones homólogas en la arquea Pyrococcus horikoshii . [ 17 ] Las similitudes reveladas en la periodicidad fueron una fuerte evidencia que respalda un caso de transferencia horizontal de genes masiva entre los reinos bacteriano y arqueano . [ 17 ]

Contexto genómico

La existencia de islas genómicas , regiones cortas (típicamente de 10 a 200 kb de longitud) de un genoma que se han adquirido horizontalmente, respalda la capacidad de identificar genes no nativos por su ubicación en un genoma. [ 38 ] Por ejemplo, un gen de origen ambiguo que forma parte de un operón no nativo podría considerarse no nativo. Alternativamente, las secuencias repetidas flanqueantes o la presencia de integrasas o transposasas cercanas pueden indicar una región no nativa. [ 39 ] Se informó que un enfoque de aprendizaje automático que combina escaneos de frecuencia de oligonucleótidos con información de contexto es eficaz para identificar islas genómicas. [ 40 ] En otro estudio, el contexto se utilizó como un indicador secundario, después de eliminar los genes que se consideran fuertemente nativos o no nativos mediante el uso de otros métodos paramétricos. [ 10 ]

Métodos filogenéticos

El uso del análisis filogenético para la detección de la transferencia horizontal de genes (THG) se vio impulsado por la disponibilidad de numerosos genomas secuenciados recientemente. Los métodos filogenéticos detectan inconsistencias en la historia evolutiva de genes y especies de dos maneras: explícitamente, reconstruyendo el árbol genético y comparándolo con el árbol de referencia de la especie, o implícitamente, examinando aspectos que se correlacionan con la historia evolutiva de los genes en cuestión, como patrones de presencia/ausencia entre especies o distancias evolutivas inesperadamente cortas o distantes entre pares de genes.

Métodos filogenéticos explícitos

El objetivo de los métodos filogenéticos explícitos es comparar los árboles genéticos con sus árboles de especies asociados. Si bien las diferencias poco significativas entre los árboles genéticos y de especies pueden deberse a la incertidumbre de la inferencia, las diferencias estadísticamente significativas pueden sugerir eventos de transferencia horizontal de genes (THG). Por ejemplo, si dos genes de especies diferentes comparten el nodo ancestral de conexión más reciente en el árbol genético, pero las especies respectivas están separadas en el árbol de especies, se puede invocar un evento de THG. Este enfoque puede producir resultados más detallados que los enfoques paramétricos, ya que potencialmente se pueden identificar las especies involucradas, el momento y la dirección de la transferencia.

Como se explica con más detalle a continuación, los métodos filogenéticos abarcan desde métodos sencillos que simplemente identifican la discordancia entre los árboles genéticos y de especies, hasta modelos mecanicistas que infieren secuencias probables de eventos de transferencia horizontal de genes (THG). Una estrategia intermedia consiste en descomponer el árbol genético en partes más pequeñas hasta que cada una coincida con el árbol de especies (enfoques espectrales del genoma).

Los métodos filogenéticos explícitos dependen de la precisión de los árboles de genes y especies enraizados de entrada, pero estos pueden ser difíciles de construir. [ 41 ] Incluso cuando no hay dudas en los árboles de entrada, las filogenias conflictivas pueden ser el resultado de procesos evolutivos distintos de la THG, como duplicaciones y pérdidas, lo que hace que estos métodos infieran erróneamente eventos de THG cuando la paralogía es la explicación correcta. De manera similar, en presencia de una clasificación de linajes incompleta , los métodos filogenéticos explícitos pueden inferir erróneamente eventos de THG. [ 42 ] Por eso algunos métodos explícitos basados ​​en modelos prueban múltiples escenarios evolutivos que involucran diferentes tipos de eventos y comparan su ajuste a los datos dados criterios parsimoniosos o probabilísticos .

Pruebas de topologías

Para detectar conjuntos de genes que no se ajustan bien al árbol de referencia, se pueden utilizar pruebas estadísticas de topología, como las pruebas de Kishino-Hasegawa (KH) [ 43 ] , Shimodaira-Hasegawa (SH) [ 44 ] y Aproximadamente Insesgada (AU) [ 45 ] . Estas pruebas evalúan la probabilidad de la alineación de la secuencia genética cuando la topología de referencia se considera la hipótesis nula.

El rechazo de la topología de referencia indica que la historia evolutiva de esa familia de genes es inconsistente con el árbol de referencia. Cuando estas inconsistencias no pueden explicarse mediante un número reducido de eventos no horizontales, como la pérdida y la duplicación de genes, se infiere un evento de transferencia horizontal de genes (THG).

Un análisis de este tipo examinó la presencia de HGT en grupos de homólogos del linaje γ-Proteobacteriano . [ 46 ] Se reconstruyeron seis árboles de referencia utilizando secuencias de ARN ribosómico de subunidad pequeña altamente conservadas , un consenso de los árboles genéticos disponibles o alineaciones concatenadas de ortólogos . El hecho de no rechazar las seis topologías evaluadas, y el rechazo de siete topologías alternativas, se interpretó como evidencia de un número reducido de eventos de HGT en los grupos seleccionados.

Las pruebas de topología identifican diferencias en la topología de los árboles, teniendo en cuenta la incertidumbre en la inferencia arbórea, pero no intentan determinar cómo surgieron dichas diferencias. Para inferir los detalles de eventos específicos, se requieren métodos de poda espectral o de subárboles del genoma y de reinjerto .

Enfoques espectrales del genoma

Para identificar la ubicación de los eventos de transferencia horizontal de genes (THG), los enfoques espectrales del genoma descomponen un árbol genético en subestructuras (como biparticiones o cuartetos) e identifican aquellas que son consistentes o inconsistentes con el árbol de especies.

Biparticiones Al eliminar una arista de un árbol de referencia se obtienen dos subárboles no conectados, cada uno con un conjunto disjunto de nodos : una bipartición. Si una bipartición está presente tanto en el árbol genético como en el árbol de especies, es compatible; de ​​lo contrario, es conflictiva. Estos conflictos pueden indicar un evento de transferencia horizontal de genes (THG) o ser el resultado de la incertidumbre en la inferencia del árbol genético. Para reducir la incertidumbre, los análisis de biparticiones suelen centrarse en biparticiones con un fuerte respaldo, como aquellas asociadas a ramas con valores de bootstrap o probabilidades posteriores superiores a ciertos umbrales. Cualquier familia genética que presente una o varias biparticiones conflictivas, pero con un fuerte respaldo, se considera candidata a THG. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

Descomposición de cuartetos Los cuartetos son árboles que constan de cuatro hojas. En árboles bifurcados (completamente resueltos), cada rama interna induce un cuarteto cuyas hojas son subárboles del árbol original o hojas reales del árbol original. Si la topología de un cuarteto extraído del árbol de especies de referencia está integrada en el árbol genético, el cuarteto es compatible con el árbol genético. Por el contrario, los cuartetos incompatibles fuertemente respaldados indican posibles eventos de HGT. [ 50 ] Los métodos de mapeo de cuartetos son mucho más eficientes computacionalmente y manejan de forma natural la representación heterogénea de taxones entre familias de genes, lo que los convierte en una buena base para desarrollar escaneos a gran escala de HGT, buscando vías de intercambio genético en bases de datos de cientos de genomas completos. [ 51 ] [ 52 ]

Poda y reinjerto de árboles secundarios

Una forma mecanicista de modelar un evento HGT en el árbol de referencia es cortar primero una rama interna (es decir, podar el árbol) y luego reinjertarla en otra arista, una operación denominada poda y reinjerto de subárboles (SPR). [ 53 ] Si el árbol genético era topológicamente consistente con el árbol de referencia original, la edición produce una inconsistencia. De manera similar, cuando el árbol genético original es inconsistente con el árbol de referencia, es posible obtener una topología consistente mediante una serie de una o más operaciones de poda y reinjerto aplicadas al árbol de referencia. Al interpretar la ruta de edición de poda y reinjerto, se pueden marcar los nodos candidatos a HGT y se pueden inferir los genomas del huésped y del donante. [ 49 ] [ 48 ] [ 54 ] Para evitar informar eventos HGT falsos positivos debido a topologías de árboles genéticos inciertas, la "ruta" óptima de operaciones SPR se puede elegir entre múltiples combinaciones posibles considerando el soporte de la rama en el árbol genético. Los bordes de árboles genéticos con soporte débil pueden ignorarse a priori [ 55 ] o el soporte puede usarse para calcular un criterio de optimalidad . [ 49 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

Debido a que la conversión de un árbol a otro mediante un número mínimo de operaciones SPR es NP-difícil , [ 59 ] resolver el problema se vuelve considerablemente más difícil a medida que se consideran más nodos. El desafío computacional radica en encontrar la ruta de edición óptima, es decir, la que requiere la menor cantidad de pasos, [ 60 ] [ 61 ] y se utilizan diferentes estrategias para resolver el problema. Por ejemplo, el algoritmo HorizStory reduce el problema eliminando primero los nodos consistentes; [ 62 ] la poda recursiva y el reinjerto reconcilian el árbol de referencia con el árbol genético y las ediciones óptimas se interpretan como eventos HGT. Los métodos SPR incluidos en el paquete de reconstrucción de superárboles SPRSupertrees reducen sustancialmente el tiempo de búsqueda del conjunto óptimo de operaciones SPR al considerar múltiples subproblemas localizados en árboles grandes a través de un enfoque de agrupamiento. [ 63 ] El T-REX (servidor web) incluye varios métodos de detección de HGT [ 56 ] (principalmente basados ​​en SPR) y permite a los usuarios calcular el soporte bootstrap de las transferencias inferidas. [ 49 ]

Métodos de reconciliación basados ​​en modelos

La reconciliación de árboles genéticos y de especies implica mapear eventos evolutivos en árboles genéticos de manera que sean concordantes con el árbol de especies. Existen diferentes modelos de reconciliación, que difieren en los tipos de eventos que consideran para explicar las incongruencias entre las topologías de los árboles genéticos y de especies. Los primeros métodos modelaban exclusivamente transferencias horizontales (T). [ 53 ] [ 57 ] [ 56 ] Los más recientes también consideran eventos de duplicación (D), pérdida (L), clasificación incompleta de linajes (ILS) o recombinación homóloga (HR). La dificultad radica en que, al permitir múltiples tipos de eventos, el número de posibles reconciliaciones aumenta rápidamente. Por ejemplo, una topología de árbol genético conflictiva podría explicarse en términos de un único evento de HGT o de múltiples eventos de duplicación y pérdida. Ambas alternativas pueden considerarse reconciliaciones plausibles dependiendo de la frecuencia de estos eventos respectivos a lo largo del árbol de especies.

Los métodos de reconciliación pueden basarse en un marco parsimonioso o probabilístico para inferir el escenario o escenarios más probables, donde el costo/probabilidad relativo de los eventos D, T, L puede fijarse a priori o estimarse a partir de los datos. [ 64 ] El espacio de reconciliaciones DTL y sus costos de parsimonia —que pueden ser extremadamente vastos para grandes árboles de familias de genes multicopia— pueden explorarse eficientemente a través de algoritmos de programación dinámica . [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] En algunos programas, la topología del árbol genético puede refinarse donde era incierto para ajustarse a un mejor escenario evolutivo así como al alineamiento de secuencia inicial. [ 65 ] [ 67 ] [ 68 ] Modelos más refinados explican la frecuencia sesgada de HGT entre linajes estrechamente relacionados, [ 69 ] reflejando la pérdida de eficiencia de HR con la distancia filogenética, [ 70 ] para ILS , [ 71 ] o para el hecho de que el donante real de la mayoría de HGT pertenece a linajes extintos o no muestreados. [ 72 ] Se están desarrollando extensiones adicionales de los modelos DTL hacia una descripción integrada de los procesos de evolución del genoma . En particular, algunos de ellos consideran horizontal en múltiples escalas , modelando la evolución independiente de fragmentos de genes [ 73 ] o reconociendo la coevolución de varios genes (por ejemplo, debido a la cotransferencia) dentro y entre genomas. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]

Métodos filogenéticos implícitos

A diferencia de los métodos filogenéticos explícitos, que comparan la concordancia entre árboles genéticos y de especies, los métodos filogenéticos implícitos comparan distancias evolutivas o similitud de secuencias. En estos casos, una distancia inesperadamente corta o larga con respecto a una referencia dada, en comparación con el promedio, puede sugerir un evento de transferencia horizontal de genes (THG). Dado que no se requiere la construcción de árboles, los enfoques implícitos tienden a ser más sencillos y rápidos que los métodos explícitos.

Sin embargo, los métodos implícitos pueden verse limitados por las disparidades entre la filogenia correcta subyacente y las distancias evolutivas consideradas. Por ejemplo, la secuencia más similar obtenida mediante el resultado BLAST de mayor puntuación no siempre es la más cercana desde el punto de vista evolutivo. [ 77 ]

Coincidencia de secuencia superior en una especie distante

Una forma sencilla de identificar eventos de transferencia horizontal de genes (THG) es buscar coincidencias de secuencias con puntuaciones altas en especies distantemente relacionadas. Por ejemplo, un análisis de las principales coincidencias de BLAST de secuencias de proteínas en la bacteria Thermotoga maritima reveló que la mayoría de las coincidencias se encontraban en arqueas en lugar de bacterias estrechamente relacionadas, lo que sugiere una extensa THG entre ambas; [ 37 ] estas predicciones fueron posteriormente respaldadas por un análisis de las características estructurales de la molécula de ADN. [ 17 ]

Sin embargo, este método se limita a detectar eventos de transferencia horizontal de genes (THG) relativamente recientes. De hecho, si la THG ocurrió en el ancestro común de dos o más especies incluidas en la base de datos, la coincidencia más cercana residirá dentro de ese clado y, por lo tanto, la THG no será detectada por el método. Por consiguiente, el umbral del número mínimo de coincidencias BLAST de genes extranjeros que se deben observar para determinar si un gen fue transferido depende en gran medida de la cobertura taxonómica de las bases de datos de secuencias. Por lo tanto, puede ser necesario definir los parámetros experimentales de forma ad hoc. [ 78 ]

Discrepancia entre las distancias genéticas y las de las especies

La hipótesis del reloj molecular postula que los genes homólogos evolucionan a una tasa aproximadamente constante entre diferentes especies. [ 79 ] Si solo se consideran los genes homólogos relacionados mediante eventos de especiación (denominados genes "ortólogos"), su árbol subyacente debería, por definición, corresponder al árbol de especies. Por lo tanto, asumiendo un reloj molecular, la distancia evolutiva entre genes ortólogos debería ser aproximadamente proporcional a las distancias evolutivas entre sus respectivas especies. Si un grupo putativo de ortólogos contiene xenólogos (pares de genes relacionados mediante una transferencia horizontal de genes), la proporcionalidad de las distancias evolutivas podría cumplirse solo entre los ortólogos, no entre los xenólogos. [ 80 ]

Los enfoques simples comparan la distribución de puntuaciones de similitud de secuencias particulares y sus contrapartes ortólogas en otras especies; la HGT se infiere a partir de valores atípicos. [ 81 ] [ 82 ] El método más sofisticado DLIGHT ('Inferencia de genes transferidos horizontalmente basada en la probabilidad de distancia') considera simultáneamente el efecto de la HGT en todas las secuencias dentro de grupos de ortólogos putativos: [ 7 ] si una prueba de razón de verosimilitud de la hipótesis de HGT frente a una hipótesis de no HGT es significativa, se infiere un evento putativo de HGT. Además, el método permite la inferencia de especies donantes y receptoras potenciales y proporciona una estimación del tiempo transcurrido desde el evento de HGT.

Perfiles filogenéticos

Un grupo de genes ortólogos u homólogos puede analizarse en términos de la presencia o ausencia de miembros del grupo en los genomas de referencia; estos patrones se denominan perfiles filogenéticos . [ 83 ] Para encontrar eventos de HGT, se examinan los perfiles filogenéticos en busca de una distribución inusual de genes. La ausencia de un homólogo en algunos miembros de un grupo de especies estrechamente relacionadas es una indicación de que el gen examinado podría haber llegado a través de un evento de HGT. Por ejemplo, las tres cepas facultativamente simbióticas de Frankia sp. tienen tamaños notablemente diferentes: 5,43 Mbp, 7,50 Mbp y 9,04 Mbp, dependiendo de su rango de huéspedes. [ 84 ] Se encontró que porciones marcadas de genes específicos de cepa no tenían coincidencias significativas en la base de datos de referencia, y posiblemente fueron adquiridas por transferencias de HGT de otras bacterias. De manera similar, las tres cepas de Escherichia coli fenotípicamente diversas ( uropatógena , enterohemorrágica y benigna) comparten aproximadamente el 40% del acervo genético total combinado , siendo el otro 60% genes específicos de cada cepa y, por consiguiente, candidatos a HGT. [ 85 ] Otra evidencia de que estos genes resultaron de HGT fueron sus patrones de uso de codones notablemente diferentes a los de los genes centrales y la falta de conservación del orden genético (la conservación del orden es típica de los genes evolucionados verticalmente). [ 85 ] La presencia/ausencia de homólogos (o su recuento efectivo) puede ser utilizada por programas para reconstruir el escenario evolutivo más probable a lo largo del árbol de especies. Al igual que con los métodos de reconciliación , esto puede lograrse mediante una estimación parsimoniosa [ 86 ] o probabilística del número de eventos de ganancia y pérdida. [ 87 ] [ 88 ] Los modelos pueden complejizarse añadiendo procesos, como la truncación de genes, [ 89 ] pero también modelando la heterogeneidad de las tasas de ganancia y pérdida a través de linajes [ 90 ] y/o familias de genes. [ 88 ] [ 91 ]

Agrupaciones de sitios polimórficos

Los genes se consideran comúnmente como las unidades básicas transferidas a través de un evento de transferencia horizontal de genes (THG). Sin embargo, también es posible que la THG ocurra dentro de los genes. Por ejemplo, se ha demostrado que la transferencia horizontal entre especies estrechamente relacionadas resulta en un mayor intercambio de fragmentos de ORF , [ 92 ] [ 93 ] un tipo de transferencia llamada conversión génica , mediada por recombinación homóloga. El análisis de un grupo de cuatro cepas de Escherichia coli y dos de Shigella flexneri reveló que los segmentos de secuencia comunes a las seis cepas contienen sitios polimórficos , consecuencias de la recombinación homóloga. [ 94 ] Los grupos de exceso de sitios polimórficos pueden usarse para detectar rastros de ADN recombinado con un pariente lejano. [ 95 ] Sin embargo, este método de detección está restringido a los sitios comunes a todas las secuencias analizadas, lo que limita el análisis a un grupo de organismos estrechamente relacionados.

Evaluación

La existencia de numerosos y variados métodos para inferir la transferencia horizontal de genes plantea la cuestión de cómo validar las inferencias individuales y cómo comparar los diferentes métodos.

Un problema principal es que, como ocurre con otros tipos de inferencias filogenéticas, la historia evolutiva real no se puede establecer con certeza. Como resultado, es difícil obtener un conjunto de prueba representativo de eventos de HGT. Además, los métodos de inferencia de HGT varían considerablemente en la información que consideran y a menudo identifican grupos inconsistentes de candidatos a HGT: [ 6 ] [ 96 ] no está claro en qué medida tomar la intersección , la unión u otra combinación de los métodos individuales afecta las tasas de falsos positivos y falsos negativos . [ 14 ]

Los métodos paramétricos y filogenéticos se basan en diferentes fuentes de información; por lo tanto, es difícil generalizar sobre su rendimiento relativo. Sin embargo, se pueden utilizar argumentos conceptuales. Mientras que los métodos paramétricos se limitan al análisis de genomas individuales o pares de genomas, los métodos filogenéticos proporcionan un marco natural para aprovechar la información contenida en múltiples genomas. En muchos casos, los segmentos de genomas inferidos como HGT (transferencia horizontal de genes) en función de su composición anómala también pueden reconocerse como tales mediante análisis filogenéticos o por su mera ausencia en genomas de organismos relacionados. Además, los métodos filogenéticos se basan en modelos explícitos de evolución de secuencias, que proporcionan un marco bien establecido para la inferencia de parámetros, la comprobación de hipótesis y la selección de modelos . Esto se refleja en la literatura, que tiende a favorecer los métodos filogenéticos como estándar de prueba para HGT. [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] El uso de métodos filogenéticos parece ser, por lo tanto, el estándar preferido, especialmente dado que el aumento en la potencia computacional junto con las mejoras algorítmicas los ha hecho más manejables, [ 63 ] [ 72 ] y que el muestreo cada vez más denso de genomas otorga más potencia a estas pruebas.

En lo que respecta a los métodos filogenéticos, se han adoptado diversos enfoques para validar las inferencias individuales de transferencia horizontal de genes (THG) y los métodos de evaluación comparativa, generalmente basados ​​en diversas formas de simulación . Dado que la verdad se conoce en la simulación, el número de falsos positivos y el de falsos negativos son fáciles de calcular. Sin embargo, simular datos no resuelve el problema de forma trivial, ya que la verdadera magnitud de la THG en la naturaleza sigue siendo en gran medida desconocida, y especificar las tasas de THG en el modelo simulado siempre es arriesgado. No obstante, los estudios que implican la comparación de varios métodos filogenéticos en un marco de simulación podrían proporcionar una evaluación cuantitativa de su rendimiento respectivo y, por lo tanto, ayudar al biólogo a elegir las herramientas objetivamente adecuadas. [ 58 ]

Herramientas estándar para simular la evolución de secuencias a lo largo de árboles como INDELible [ 101 ] o PhyloSim [ 102 ] pueden adaptarse para simular HGT. Los eventos de HGT hacen que los árboles genéticos relevantes entren en conflicto con el árbol de especies. Dichos eventos de HGT pueden simularse a través de la poda de subárboles y reordenamientos de reinjerto del árbol de especies. [ 55 ] Sin embargo, es importante simular datos que sean lo suficientemente realistas como para ser representativos del desafío que proporcionan los conjuntos de datos reales, por lo que la simulación bajo modelos complejos es preferible. Se desarrolló un modelo para simular árboles genéticos con procesos de sustitución heterogéneos además de la ocurrencia de transferencia, y teniendo en cuenta que la transferencia puede provenir de linajes donantes ahora extintos . [ 103 ] Alternativamente, el simulador de evolución del genoma ALF [ 104 ] genera directamente familias de genes sujetas a HGT, al tener en cuenta toda una gama de fuerzas evolutivas a nivel de base, pero en el contexto de un genoma completo. A partir de secuencias simuladas que presentan transferencia horizontal de genes (THG), el análisis de dichas secuencias mediante los métodos de interés y la comparación de sus resultados con los datos reales conocidos permite estudiar su rendimiento. Del mismo modo, probar los métodos en secuencias que se sabe que no presentan THG posibilita el estudio de las tasas de falsos positivos.

La simulación de eventos HGT también puede realizarse manipulando las secuencias biológicas mismas. Se pueden obtener genomas quiméricos artificiales insertando genes extraños conocidos en posiciones aleatorias de un genoma huésped. [ 12 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] Las secuencias donantes se insertan en el huésped sin cambios o pueden evolucionar aún más mediante simulación, [ 7 ] por ejemplo, utilizando las herramientas descritas anteriormente.

Una advertencia importante sobre la simulación como forma de evaluar diferentes métodos es que la simulación se basa en supuestos simplificadores fuertes que pueden favorecer métodos particulares. [ 108 ]

Véase también

Referencias

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