Inhibidor de la proteína de unión al ADN

Las proteínas inhibidoras de la unión al ADN/diferenciación , también conocidas como proteínas ID, comprenden una familia de proteínas que se heterodimerizan con factores de transcripción hélice-bucle-hélice básicos (bHLH) para inhibir la unión al ADN de las proteínas bHLH. ^{[ 1 ]} Las proteínas ID también contienen el dominio de dimerización HLH, pero carecen del dominio de unión al ADN básico y, por lo tanto, regulan los factores de transcripción bHLH cuando se heterodimerizan con proteínas bHLH. ^{[ 2 ]} Las primeras proteínas hélice-bucle-hélice identificadas se denominaron proteínas E porque se unen a secuencias de la caja de Ephrussi (caja E). ^{[ 3 ]} En el desarrollo normal, las proteínas E forman dímeros con otros factores de transcripción bHLH, lo que permite que ocurra la transcripción. Sin embargo, en fenotipos cancerosos, las proteínas ID pueden regular la transcripción uniéndose a las proteínas E, por lo que no se pueden formar dímeros y la transcripción está inactiva. ^{[ 1 ]} Las proteínas E son miembros de la familia bHLH de clase I y forman dímeros con proteínas bHLH de clase II para regular la transcripción. ^{[ 4 ]} En humanos existen cuatro proteínas ID: ID1, ID2, ID3 e ID4. El gen homólogo de ID en Drosophila se llama extramacrochaetae (EMC) y codifica un factor de transcripción de la familia hélice-bucle-hélice que carece de un dominio de unión al ADN. EMC regula la proliferación celular, la formación de órganos como el intestino medio y el desarrollo de las alas. ^{[ 5 ]} Las proteínas ID podrían ser objetivos potenciales para terapias sistémicas contra el cáncer sin inhibir el funcionamiento de la mayoría de las células normales porque se expresan en gran medida en células madre embrionarias, pero no en células adultas diferenciadas. ^{[ 6 ]} La evidencia sugiere que las proteínas ID se sobreexpresan en muchos tipos de cáncer. Por ejemplo, ID1 se sobreexpresa en cánceres de páncreas, mama y próstata. ID2 está sobreexpresado en neuroblastoma , sarcoma de Ewing y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. ^{[ 6 ]}

Las proteínas ID son reguladores clave del desarrollo donde funcionan para prevenir la diferenciación prematura de las células madre . ^{[ 7 ]} Al inhibir la formación de dímeros de proteína E que promueven la diferenciación, las proteínas ID pueden regular el momento de la diferenciación de las células madre durante el desarrollo. ^{[ 8 ]} Se observa un aumento en la expresión de ID en células madre embrionarias y adultas. Las proteínas ID también promueven la progresión del ciclo celular, retrasando la senescencia y ayudando a facilitar la migración celular . ^{[ 9 ]} Por el contrario, la regulación inapropiada de las proteínas ID en células diferenciadas puede contribuir a la tumorigénesis . ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Generalmente, las ID funcionan como oncogenes. Cuando las proteínas ID se sobreexpresan, la proliferación celular se ve potenciada y las células se vuelven insensibles al agotamiento del factor de crecimiento. ^{[ 11 ]} La expresión de proteínas ID en neuronas detiene el crecimiento del axón neuronal y permite la elongación de las neuronas. ^{[ 13 ]} Los datos de ratones knockout muestran que los genes ID son esenciales para el desarrollo del corazón. ^{[ 14 ]} Existe cierta controversia en torno a las proteínas ID y su papel en el cáncer, pero se observa sobreexpresión en la mayoría de los tipos de tumores. ^{[ 8 ]} Hay algunas excepciones, por ejemplo, un aumento en la expresión de ID1 en el cáncer cerebral se correlaciona con un mejor pronóstico, mientras que una disminución en la expresión de ID4 en los cánceres de colon y recto se vincula con un peor pronóstico. ^{[ 8 ]} Las proteínas ID pueden unirse a las proteínas E, impidiendo que se unan a las proteínas bHLH y deteniendo la transcripción, un caso que se observa a menudo en fenotipos cancerosos. ^{[ 1 ]}

Los seres humanos expresan cuatro tipos de proteínas Id (denominadas ID1 , ID2 , ID3 e ID4 ).

Una publicación reciente en Cancer Research (agosto de 2010) ha demostrado que ID1 puede utilizarse para marcar las células progenitoras endoteliales , que son cruciales para el crecimiento tumoral y la angiogénesis. Esta publicación ha demostrado que la inhibición de ID1 resultó en una disminución del crecimiento tumoral. Por lo tanto, ID1 podría utilizarse para diseñar una nueva terapia contra el cáncer. ^{[ 15 ]}

Perk, Iavarone y Benezra (2005) revisaron quince estudios y compilaron una lista de los efectos fenotípicos de cada gen ID cuando se inactivaba en ratones. ^{[ 1 ]} Cuando se inactivaba ID1, se observaba un defecto en la migración de células T. La inactivación de ID2 mostró que el 25% de los ratones morían perinatalmente, y los que nacían carecían de ganglios linfáticos y presentaban defectos en la proliferación mamaria. En general, se observó un desarrollo normal en ratones con inactivación de ID3, pero sí presentaban un defecto en la proliferación de células B. Se observaron defectos neuronales y diferenciación prematura en ratones que carecían de ID4. La inactivación de ID1 e ID3 simultáneamente resultó en letalidad embrionaria debido a hemorragias cerebrales y anomalías en el desarrollo cardíaco. ^{[ 1 ]}

• Proteínas inhibidoras de la diferenciación en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.