Tinta 4

INK4 es una familia de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CKIs). Los miembros de esta familia ( p16 ^INK4a , p15 ^INK4b , p18 ^INK4c , p19 ^INK4d ) son inhibidores de CDK4 (de ahí su nombre IN inhibidores de CD K4 ), y de CDK6 . La otra familia de CKI, las proteínas CIP/KIP son capaces de inhibir todas las CDK . La expresión forzada de las proteínas INK4 puede conducir a la detención de G1 al promover la redistribución de las proteínas Cip/Kip y bloquear la actividad de ciclina E-CDK2. En las células en ciclo, hay una reordenación de las proteínas Cip/Kip entre CDK4/5 y CDK2 a medida que las células progresan a través de G1. ^[1] Su función, inhibir CDK4/6, es bloquear la progresión del ciclo celular más allá del punto de restricción G ₁ . ^[2] Además, las proteínas INK4 desempeñan funciones en la senescencia celular , la apoptosis y la reparación del ADN . ^[3]

Las proteínas INK4 son supresores de tumores y las mutaciones de pérdida de función conducen a la carcinogénesis . ^[4]

Las proteínas INK4 son muy similares en términos de estructura y función, con hasta un 85% de similitud de aminoácidos. ^[1] Contienen múltiples repeticiones de anquirina . ^[3]

El locus INK4a/ARF/INK4b codifica tres genes (p15INK4b, ARF y p16INK4a) en un tramo de 35 kilobases del genoma humano. P15INK4b tiene un marco de lectura diferente que está separado físicamente de p16INK4a y ARF. P16INK4a y ARF tienen diferentes primeros exones que están empalmados al mismo segundo y tercer exón. Si bien esos segundo y tercer exones son compartidos por p16INK4a y ARF, las proteínas están codificadas en diferentes marcos de lectura, lo que significa que p16INK4a y ARF no son isoformas, ni comparten ninguna homología de aminoácidos. ^[1]

Se descubrió que los polimorfismos del homólogo p15INK4b/p16INK4a se segregaban con susceptibilidad al melanoma en Xiphophorus, lo que indica que las proteínas INK4 han estado involucradas en la supresión tumoral durante más de 350 millones de años. Además, el sistema más antiguo basado en INK4 se ha visto reforzado por la evolución de la reciente incorporación de la respuesta anticancerígena basada en ARF. ^[1]

Las proteínas INK4 son inhibidores del ciclo celular. Cuando se unen a CDK4 y CDK6, inducen un cambio alostérico que conduce a la formación de complejos CDK-INK4 en lugar de complejos CDK-ciclina. Esto conduce a una inhibición de la fosforilación del retinoblastoma (Rb) en etapas posteriores. Por lo tanto, la expresión de p15INK4b o p16INK4A mantiene las proteínas de la familia Rb hipofosforiladas. Esto permite que el Rb hipofosforilado reprima la transcripción de los genes de la fase S, lo que provoca la detención del ciclo celular en la fase G1. ^[5]

El p16 se forma a partir de cuatro motivos de repetición de anquirina (AR) que presentan una conformación de hélice-giro-hélice, excepto que la primera hélice en el segundo AR consta de cuatro residuos. ^[6] La regulación del p16 implica el control epigenético y múltiples factores de transcripción. PRC1, PRC2, YY1 e Id1 desempeñan un papel en la supresión de la expresión de p16INK4A y los factores de transcripción CTCF, Sp1 y ET activan la transcripción de p16INK4A. ^[7] En experimentos de knockout, se encontró que los ratones que carecían solo de p16INK4a eran más propensos a cánceres espontáneos. Se encontró que los ratones que carecían tanto de p16INK4a como de ARF eran incluso más propensos a tumores que los ratones que carecían solo de p16INK4a. ^[1]

P15 también se forma a partir de cuatro motivos de repetición de anquirina (AR). La expresión de P15INK4b es inducida por TGF-b, lo que indica su papel como un posible efector descendente del arresto del crecimiento mediado por TGF-b. ^[8]

Se ha demostrado que p18INK4c desempeña un papel importante en la modulación de la proliferación de células T mediada por TCR. La pérdida de p18INK4c en las células T redujo el requisito de coestimulación de CD28 para una proliferación eficiente de células T. Otros miembros de la familia INK4 no afectaron este proceso. Además, se demostró que p18INK4c inhibe preferentemente la actividad de CDK6, pero no de CDK4 en las células T activadas, lo que sugiere que p18INK4c puede establecer un umbral inhibidor en las células T en reposo. ^[9]

Las células que contienen mutaciones oncogénicas in vivo a menudo respondieron activando el locus INK4A/ARF/INK4B que codifica las proteínas supresoras de tumores INK4. La inusual disposición genómica del locus INK4a/ARF/INK4b funciona como una debilidad en nuestras defensas contra el cáncer. Esto se debe al hecho de que tres reguladores cruciales del RB y p53 (regulado por ARF) son vulnerables a una única y pequeña deleción. Esta observación produce dos posibles conclusiones opuestas: o bien la formación de tumores no proporciona ninguna presión de selección evolutiva porque el locus INK4a/ARF/INK4b superpuesto no es seleccionado en contra o bien la tumorigénesis proporciona una presión tan fuerte que se ha seleccionado un grupo entero de genes en el locus INK4a/ARF/INK4b para prevenir el cáncer. La respuesta del locus INK4a/ARF/INK4b previene eficazmente los cánceres que podrían ocurrir debido a las constantes mutaciones oncogénicas que ocurren en los mamíferos longevos.

Cuando se sobreexpresó el locus INK4a/ARF/INK4b, los ratones mostraron una reducción de tres veces en la incidencia de cánceres espontáneos. Esta evidencia indicó además que el locus INK4a/ARF/INK4b en ratones desempeña un papel en la supresión tumoral. ^[1]

La familia INK4 se ha relacionado con el proceso de envejecimiento. La expresión de p16INK4a aumenta con el envejecimiento en muchos tejidos de roedores y humanos. ^[1] También se ha demostrado que los animales deficientes en INK4a/ARF aumentan una disminución relacionada con la edad en la respuesta de las células T a CD3 y CD28, que es un sello distintivo del envejecimiento. Además, las células madre neuronales de los animales deficientes en Bmi-1 demuestran una mayor expresión de INK4a/ARF y un potencial regenerativo deteriorado. Sin embargo, el fenotipo puede ser rescatado por la deficiencia de p16INK4a, lo que implica que, si bien p16INK4a puede usarse potencialmente como un biomarcador de la edad fisiológica, en lugar de la cronológica, también es un efector del envejecimiento. El mecanismo por el cual lo hace es limitando la capacidad de autorrenovación de tejidos dispares como los órganos linfoides, la médula ósea y el cerebro. ^[10]

Inicialmente, se pensó que cada miembro de la familia INK4 era estructuralmente redundante e igualmente potente. Sin embargo, más tarde se descubrió que los miembros de la familia INK4 se expresan de manera diferencial durante el desarrollo del ratón. La diversidad en el patrón de expresión indica que la familia de genes INK4 puede tener funciones específicas del linaje celular o del tejido. ^[11] La evidencia ha demostrado que la expresión de INK4a/ARF aumenta en una etapa temprana de la tumorigénesis, pero se desconocen los estímulos precisos relevantes para el cáncer que inducen la expresión del locus. La expresión de p15INK4b no se correlaciona con p16INK4a en muchos tejidos normales de roedores. Sin embargo, se ha observado la inducción y represión de p15INK4b en respuesta a algunos eventos de señalización como la activación de RAS, que también inducen la expresión de INK4/ARF. La activación de RAS podría conducir a una mayor expresión de INK4/ARF potencialmente a través de la activación de Ets1/2 mediada por ERK para inducir p16INK4. También se han identificado algunos represores de la expresión de INK4a/ARF/INK4b. Se ha demostrado que las proteínas T box y el grupo polycomb reprimen p16INK4a, p15INK4b y ARF. ^[1]