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Enzima degradadora de insulina

La enzima degradadora de insulina ( IDE ) (también conocida como insulinasa , proteasa de insulina o insulisina ) [ 4 ] es una proteasa grande que se une al zinc y pertenece a l...

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La enzima degradadora de insulina ( IDE ) (también conocida como insulinasa , proteasa de insulina o insulisina ) [ 4 ] es una proteasa grande que se une al zinc y pertenece a la familia de metaloproteasas M16 . Se sabe que escinde múltiples polipéptidos cortos que varían considerablemente en su secuencia, [ 5 ] incluyendo la insulina . [ 6 ] Otros miembros de esta familia incluyen la peptidasa de procesamiento mitocondrial [ 5 ] y la proteasa de presecuencia. [ 7 ] La ​​enzima degradadora de insulina está codificada en humanos por el gen IDE .

Estructura

Gene

El gen IDE tiene 28 exones y está ubicado en el cromosoma 10 q23-q25. [ 8 ]

Proteína

Debido al empalme alternativo, la enzima degradadora de insulina tiene dos isoformas. La isoforma 1 tiene un tamaño de ~118 kDa y está compuesta por 1019 aminoácidos, mientras que la isoforma 2 tiene un tamaño de ~54,2 kDa [ 9 ] y está compuesta por 464 aminoácidos (faltan los aminoácidos 1-555). El pI teórico calculado de esta isoforma proteica es 6,26. [ 4 ] Los estudios estructurales de IDE realizados por Shen et al. [ 10 ] han proporcionado información sobre los mecanismos funcionales de la proteasa. De manera similar a la estructura previamente determinada de la proteasa bacteriana pitrilisina, la estructura cristalina de IDE revela unidades terminales N y C definidas que forman una cámara proteolítica que contiene el sitio activo de unión al zinc. Además, parece que IDE puede existir en dos conformaciones: una conformación abierta, en la que los sustratos pueden acceder al sitio activo, y un estado cerrado, en el que el sitio activo está contenido dentro de la cámara formada por los dos dominios cóncavos. Las mutaciones dirigidas que favorecen la conformación abierta dan como resultado un aumento de 40 veces en la actividad catalítica. Basándose en esta observación, se ha propuesto que un posible enfoque terapéutico para el Alzheimer podría implicar cambiar la preferencia conformacional de IDE hacia el estado abierto, aumentando así la degradación de Aβ, previniendo la agregación e, idealmente, evitando la pérdida neuronal que conduce a los síntomas de la enfermedad. [ 10 ]

Función

La IDE se identificó inicialmente por su capacidad para degradar la cadena B de la hormona insulina . Esta actividad se observó hace más de sesenta años, [ 11 ] aunque la enzima específicamente responsable de la escisión de la cadena B se identificó más recientemente. [ 12 ] Este descubrimiento reveló una considerable similitud en la secuencia de aminoácidos entre la IDE y la proteasa bacteriana previamente caracterizada, la pitrilisina, lo que sugiere un mecanismo proteolítico común. Desde entonces, se ha demostrado que la IDE, que migra a 110 kDa durante la electroforesis en gel en condiciones desnaturalizantes, tiene sustratos adicionales, incluidos los péptidos de señalización glucagón , TGF alfa y β-endorfina . [ 13 ] Además, la IDE podría tener una función importante en la retina debido a su alta expresión en el segmento externo de los conos. [ 14 ]

Importancia clínica

enfermedad de Alzheimer

El interés en la IDE se ha visto estimulado por el descubrimiento de que puede degradar el péptido beta-amiloide (Aβ), implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer . [ 15 ] La causa o causas subyacentes de la enfermedad no están claras, aunque la neuropatología primaria observada es la formación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares. Un mecanismo hipotético de la enfermedad, denominado hipótesis amiloide, sugiere que el agente causal es el péptido hidrofóbico Aβ, que forma estructuras cuaternarias que, mediante un mecanismo aún desconocido, provocan la muerte neuronal. El Aβ es un subproducto generado como resultado del procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP) por proteasas denominadas β y γ secretasas . El papel fisiológico de este procesamiento no está claro, aunque podría desempeñar un papel en el desarrollo del sistema nervioso. [ 16 ]

Numerosos estudios in vitro e in vivo han mostrado correlaciones entre IDE, degradación de Aβ y enfermedad de Alzheimer. Ratones modificados genéticamente para carecer de ambos alelos del gen IDE exhiben una disminución del 50% en la degradación de Aβ, lo que resulta en acumulación cerebral de Aβ. [ 17 ] Estudios de formas genéticamente hereditarias de Alzheimer muestran una reducción tanto en la expresión de IDE [ 18 ] como en la actividad catalítica [ 19 ] entre los individuos afectados. A pesar del papel evidente de IDE en la enfermedad, se sabe relativamente poco sobre sus funciones fisiológicas. Estas pueden ser diversas, ya que IDE se ha localizado en varios lugares, incluyendo el citosol, peroxisomas, endosomas, complejos del proteasoma, [ 20 ] y la superficie de las células endoteliales cerebrovasculares. [ 21 ] Basándose en la observación antes mencionada sobre la estructura de las proteínas, se ha propuesto que un posible enfoque terapéutico para el Alzheimer podría implicar cambiar la preferencia conformacional de IDE al estado abierto y, por lo tanto, aumentar la degradación de Aβ, prevenir la agregación y, idealmente, prevenir la pérdida neuronal que conduce a los síntomas de la enfermedad.

Regulación de la proteína beta-amiloide extracelular

Los informes sobre la localización de IDE en el citosol y los peroxisomas [ 22 ] han generado inquietudes sobre cómo la proteasa podría degradar el Aβ endógeno. Varios estudios han detectado actividad de degradación de insulina en los medios condicionados de células cultivadas [ 23 , 24 ], lo que sugiere la permeabilidad de la membrana celular y, por lo tanto, la posible liberación de IDE desde células con fugas. Qiu y colaboradores revelaron la presencia de IDE en los medios extracelulares utilizando anticuerpos contra la enzima. También cuantificaron los niveles de actividad de degradación de Aβ [ 25 ] mediante elución por cromatografía de columna. La correlación entre la presencia de IDE y la actividad de degradación de Aβ en el medio condicionado confirmó que las membranas permeables son responsables de la actividad extracelular de IDE. Sin embargo, otros informes han indicado que se libera a través de exosomas [ 26 ] .

Posible papel en la oligomerización de Aβ

Estudios recientes han observado que la oligomerización del Aβ sintético se inhibe completamente por la insulina, un sustrato competitivo de la IDE. [ 25 ] Estos hallazgos sugieren que la actividad de la IDE es capaz de unir varios fragmentos de Aβ. Qui et al. plantearon la hipótesis de que los fragmentos de Aβ generados por la IDE pueden potenciar la oligomerización del péptido Aβ o bien oligomerizarse por sí mismos. También es posible que la IDE medie la degradación y oligomerización del Aβ mediante acciones independientes que aún no se han investigado.

Mecanismo

El mecanismo de la enzima IDE aún no se comprende completamente. El primer paso de un mecanismo propuesto [ 27 ] incluye un grupo hidróxido unido al zinc que realiza un ataque nucleofílico sobre un sustrato de carbono, el cual se materializa en el intermedio INT1. En esta especie, podemos observar que el hidróxido unido al zinc se transfiere completamente al carbono carbonílico del sustrato como consecuencia de la ruptura del enlace Zn²⁺ − OH. En TS2, el residuo Glu111 rota para adoptar la disposición adecuada para formar dos enlaces de hidrógeno con el nitrógeno amida y el grupo −OH unido al átomo de carbono del sustrato, actuando así como donador y aceptor de hidrógeno simultáneamente. La formación del segundo enlace mencionado favorece el restablecimiento del enlace Zn²⁺ − OH roto previamente en el nivel INT1. La adición nucleofílica y la protonación del nitrógeno amida peptídico es un proceso muy rápido que se cree que ocurre como un solo paso en el proceso catalítico. La especie final en la ruta es el producto PROD. [ 27 ] Como consecuencia de la transferencia del protón de Glu111 al nitrógeno amida del sustrato que ocurrió en TS3, el enlace peptídico N—C se rompe.

Un análisis de toda la ruta de reacción indica que la etapa determinante de la velocidad en este proceso es la adición nucleofílica. Después de este punto, el evento catalítico debería transcurrir sin obstáculos particulares. [ 28 ] [ 29 ]

Referencias

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  3. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  4. 1 2 "Uniprot: P14735 - IDE_HUMAN" .
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Lecturas adicionales

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