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Articulo de referencia

VLA-4

Las subunidades alfa y beta cambian de conformación en respuesta a quimiocinas como SDF-1 para interactuar con ligandos como VCAM-1. La integrina α4β1 ( antígeno muy tardío-4 ) ...

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Las subunidades alfa y beta cambian de conformación en respuesta a quimiocinas como SDF-1 para interactuar con ligandos como VCAM-1.

La integrina α4β1 ( antígeno muy tardío-4 ) es un dímero de integrina . Está compuesta por CD49d (alfa 4) y CD29 (beta 1). La subunidad alfa 4 tiene un peso molecular de 155 kDa, y la subunidad beta 1, de 150 kDa. [ 1 ]

Función

La integrina VLA-4 se expresa en la superficie celular de células madre , células progenitoras , linfocitos T y B , monocitos , células asesinas naturales y eosinófilos , pero no en neutrófilos . Su función es promover una respuesta inflamatoria del sistema inmunitario al facilitar el movimiento de leucocitos hacia los tejidos que requieren inflamación. [ 2 ] Es un componente clave en la adhesión celular . [ 3 ]

Sin embargo, VLA-4 no se adhiere a sus ligandos apropiados hasta que los leucocitos se activan mediante agentes quimiotácticos u otros estímulos (a menudo producidos por el endotelio u otras células en el sitio de la lesión). Los ligandos primarios de VLA-4 incluyen VCAM-1 y fibronectina . [ 4 ] Una quimiocina activadora es SDF-1 . Tras la unión de SDF-1, la integrina experimenta un cambio conformacional de los dominios alfa y beta que es necesario para conferir una alta afinidad de unión a las moléculas de adhesión endotelial. Este cambio se logra mediante la interacción de talina o kindlina con las partes de VLA-4 en el interior de la superficie celular. [ 4 ]

Además de su función en la adhesión de leucocitos, VLA-4 también se ha relacionado con la biología de las células tumorales. En células de melanoma B16, se ha informado que la agregación homotípica mediada por VLA-4 promueve las interacciones célula-célula homotípicas e inhibe las primeras etapas de la metástasis, como la intravasación. [ 5 ] También se ha informado que las interacciones mediadas por VLA-4 bajo flujo de cizallamiento favorecen el rodamiento y la detención rápida de las células de melanoma en VCAM-1. [ 6 ]

La expresión de VLA-4 en la membrana plasmática está regulada por diferentes factores de crecimiento o quimiocinas, dependiendo del tipo celular. En las células T, la IL-4 disminuye la expresión de VLA-4. En las células CD34 positivas, la IL-3 y el SCF la aumentan, mientras que el G-CSF la disminuye (las células madre son células CD34 positivas). [ 4 ]

Función en la hematopoyesis

VLA-4 se encuentra en las células madre y progenitoras hematopoyéticas. Estas células se localizan en la médula ósea, donde se producen, y en el resto del cuerpo. VLA-4, específicamente la subunidad alfa, es crucial para la localización y circulación de las células progenitoras. En ratones, se ha demostrado que la inyección de anticuerpos anti-alfa produce un aumento en la circulación y la duración de las células progenitoras. [ 1 ] Para que las células madre se desplacen al torrente sanguíneo periférico, es necesario que la expresión de VLA-4 disminuya en la superficie celular de las células madre hematopoyéticas periféricas (PBSC). [ 7 ]

Importancia clínica

Células madre y progenitoras

Existe la posibilidad de realizar terapia con células madre mediante la estimulación del cambio conformacional. Esto se está estudiando actualmente en este campo. Cuando se eliminó la unidad alfa en ratones, se produjo una mutación letal embrionaria. [ 4 ]

Esclerosis múltiple

En la esclerosis múltiple (EM), la integrina VLA-4 es esencial en los procesos mediante los cuales las células T acceden al cerebro. Permite que las células atraviesen la barrera hematoencefálica , que normalmente restringe el acceso de las células inmunitarias. Se ha descubierto que la gravedad de la EM se correlaciona positivamente con la expresión de alfa 4. [ 8 ] Un enfoque para prevenir una reacción autoinmune ha sido bloquear la acción de VLA-4 (como con natalizumab ) para que las células T patógenas no puedan entrar al cerebro y, por lo tanto, no puedan atacar la proteína de la mielina. [ 9 ] [ 10 ] Se ha descubierto que en ratones, los anticuerpos anti-integrina alfa 4 dieron como resultado un aumento de células madre y progenitoras circulantes. Aunque esto fracasó en la investigación inicial sobre la esclerosis múltiple, todavía se está investigando. [ 4 ]

Tratamiento de otros problemas inflamatorios

Los antagonistas de VLA-4 también han mostrado potencial para el tratamiento de varios trastornos inflamatorios. Además de la EM, se ha considerado el natalizumab, un anticuerpo humanizado, para el tratamiento del asma. [ 2 ] Hubo cierto éxito en los ensayos iniciales en humanos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn: se observó una remisión de más del 40 %. [ 11 ] Sin embargo, el uso de natalizumab, un antagonista de la integrina VLA-4, sigue siendo controvertido debido a varios efectos secundarios, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva . Se han identificado otros antagonistas alostéricos que disminuyen la afinidad de unión del ligando VLA-4. [ 12 ]

Sensibilidad a la quimioterapia

Además, se ha demostrado que las interacciones ligando-VLA-4 pueden afectar la sensibilidad a la quimioterapia en pacientes con neoplasias malignas en el tejido hematopoyético. [ 4 ]

Referencias

  1. 1 2 Yang GX, Hagmann WK (mayo de 2003). "Antagonistas de VLA-4: potentes inhibidores de la migración de linfocitos". Medicinal Research Reviews . 23 (3): 369– 92. doi : 10.1002/med.10044 . PMID 12647315. S2CID 42804611 .  
  2. 1 2 Lin KC, Castro AC (agosto de 1998). "Antagonistas del antígeno muy tardío 4 (VLA4) como agentes antiinflamatorios". Current Opinion in Chemical Biology . 2 (4): 453– 7. doi : 10.1016/S1367-5931(98)80120-8 . PMID 9736917 . 
  3. ↑ Cox, Dermot; Brennan, Marian; Moran, Niamh (octubre de 2010). "Integrinas como dianas terapéuticas: lecciones y oportunidades" . Nature Reviews Drug Discovery . 9 (10): 804–820 . doi : 10.1038/nrd3266 . ISSN 1474-1784 . PMID 20885411. S2CID 21837118 .   
  4. 1 2 3 4 5 6 Imai Y, Shimaoka M, Kurokawa M (mayo de 2010). "Funciones esenciales de VLA-4 en el sistema hematopoyético". Revista Internacional de Hematología . 91 (4): 569– 75. doi : 10.1007/s12185-010-0555-3 . PMID 20352381. S2CID 26908567 .  
  5. ↑ Qian F, Vaux DL, Weissman IL (1994). "La expresión de la integrina alfa 4 beta 1 en células de melanoma puede inhibir la etapa invasiva de la formación de metástasis". Cell . 77 (3): 335– 347. doi : 10.1016/0092-8674(94)90149-x . PMID 8168135 . 
  6. ↑ Eibl RH (2026). "Rodamiento y detención de células de melanoma B16 bajo cizallamiento mediado por VLA-4/VCAM-1 independiente de quimiocinas" . International Journal of Molecular Sciences . 27 (8): 3649. doi : 10.3390/ijms27083649 . PMC 13115945 . 
  7. ↑ Gazitt Y (noviembre de 2000). "Perfiles inmunológicos de células efectoras y células madre de sangre periférica movilizadas con diferentes factores de crecimiento hematopoyético" . Stem Cells . 18 (6): 390–8 . doi : 10.1634/stemcells.18-6-390 . PMID 11072026. S2CID 24402106 .  
  8. ↑ Sheremata WA, Minagar A, Alexander JS, Vollmer T (noviembre de 2005). "El papel de la integrina alfa-4 en la etiología de la esclerosis múltiple: conocimientos actuales e implicaciones terapéuticas". CNS Drugs . 19 (11): 909–22 . doi : 10.2165/00023210-200519110-00002 . PMID 16268663. S2CID 31963909 .  
  9. ↑ Paul WE (septiembre de 1993). «Enfermedades infecciosas y el sistema inmunitario» . Scientific American . 269 (3): 111–114 . Bibcode : 1993SciAm.269c..90P . doi : 10.1038/scientificamerican0993-90 . ISBN 978-0-226-74264-9. PMID 8211095 . 
  10. ^ van der Laan LJ, van der Goes A, Wauben MH, Ruuls SR, Döpp EA, De Groot CJ, Kuijpers TW, Elices MJ, Dijkstra CD. Efecto beneficioso del péptido inhibidor modificado de las integrinas alfa4 sobre la encefalomielitis alérgica experimental en ratas Lewis. J Neurosci Res. 15 de enero de 2002; 67 (2): 191-9. doi: 10.1002/jnr.10095. PMID: 11782963.
  11. ↑ Zollner TM, Asadullah K, Schön MP (enero de 2007). "Dirigir el tráfico de leucocitos a la piel inflamada: ¿sigue siendo un enfoque terapéutico atractivo?" . Dermatología experimental . 16 (1): 1– 12. doi : 10.1111/j.1600-0625.2006.00503.x . PMID 17181631. S2CID 10061917 .  
  12. ↑ Chigaev A, Wu Y, Williams DB, Smagley Y, Sklar LA (febrero de 2011). "Descubrimiento de antagonistas alostéricos del antígeno muy tardío-4 (VLA-4, integrina alfa4beta1)" . The Journal of Biological Chemistry . 286 (7): 5455– 63. doi : 10.1074/jbc.M110.162636 . PMC 3037658. PMID 21131351 .