Interferón tau

El interferón tau (IFNτ, IFNT) es un interferón de tipo I compuesto por una sola cadena de aminoácidos . El IFN-τ se descubrió por primera vez en rumiantes como la señal para el reconocimiento materno del embarazo y originalmente se denominó proteína trofoblástica ovina -1 (oTP-1). Tiene muchas funciones fisiológicas en el útero de los mamíferos y también posee un efecto antiinflamatorio que ayuda a proteger el trofectodermo del conceptus semialogénico del sistema inmunitario materno. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Los genes IFN-τ solo se han encontrado en rumiantes pertenecientes al orden Artidactyla , y se han identificado múltiples polimorfismos y varias variantes de IFN-τ. ^{[ 3 ]} Aunque se ha demostrado que el IFN-τ no se produce en humanos, tanto las células humanas como las de ratón responden a sus efectos. El IFN-τ se une a los mismos receptores de IFN que el IFN-α e induce señalización intracelular a través de STAT1 , STAT2 y Tyk2 . Esto conduce a la producción de citocinas antivirales e inmunomoduladoras , incluidas IL-4 , IL-6 e IL-10 . ^{[ 4 ]}

El IFN-τ consta de 172 aminoácidos con dos puentes disulfuro (1–99, 29–139) y prolina en el extremo amino terminal . Al igual que otros interferones de tipo I, el IFN-τ se une al receptor de interferón alfa/beta (IFNAR). ^{[ 5 ]}

Su peso molecular oscila entre 19 y 24 kDa, dependiendo del estado de glicosilación. No todas las variantes de IFN-τ están glicosiladas. El IFN-τ bovino está N-glicosilado en ASN78, el IFN-τ caprino es una combinación de formas no glicosiladas y glicosiladas, y el IFN-τ ovino no está glicosilado. ^{[ 6 ]} El sitio de unión al receptor se encuentra en el extremo C-terminal , mientras que el sitio biológicamente activo se localiza en el extremo N-terminal . ^{[ 7 ]}

En comparación con otros interferones, el IFN-τ comparte aproximadamente un 75 % de su identidad con el IFN-ω, que se encuentra con bastante frecuencia en mamíferos. Sin embargo, el análisis de Southern blot y los datos de secuenciación del genoma demostraron que los genes que codifican el IFN-τ solo se encuentran en rumiantes. ^{[ 8 ]} Los estudios también muestran una identidad de secuencia del 85 % entre el IFN del trofoblasto humano en las células del trofoblasto placentario y el IFN-τ. ^{[ 9 ]}

El IFN-τ es secretado constitutivamente por las células del trofoblasto y del endometrio durante la gestación ovina. Su secreción comienza alrededor del décimo día y aumenta entre los días 13 y 16, cuando alcanza su pico, para luego cesar después del día 24 de gestación. El IFN-τ es esencial para mantener los niveles de producción de progesterona por el cuerpo lúteo para el reconocimiento materno de la gestación , y junto con la progesterona aumenta la expresión de genes para el transporte de nutrientes al lumen uterino, factores de crecimiento para la hematopoyesis y la angiogénesis , y otras moléculas cruciales para la implantación y la placentación. ^{[ 1 ] [ 10 ]} Tiene efectos tanto endocrinos como paracrinos, influencia inmunomoduladora sobre varios tipos de células, incluidos los neutrófilos , y efectos antiproliferativos, antiluteolíticos e inmunosupresores sobre el endometrio. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

El IFN-τ se une al receptor de membrana celular IFNAR e induce la dimerización de sus subunidades, IFNAR1 e IFNAR2 , lo que conduce a la activación de vías de señalización canónicas y no canónicas. La vía canónica involucra la señalización de la quinasa Janus-transductor de señal y activador de la transcripción-factor regulador del interferón ( JAK - STAT - IRF ). ^{[ 13 ] [ 14 ]} Esto conduce a la inducción de genes estimulados por interferón (ISG) clásicos . ^{[ 15 ]} La vía de señalización no canónica incluye las cascadas de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y del protooncogén viral del timoma fosfatidilinositol 3-quinasa 1 ( PI3K - AKT1 ). ^{[ 16 ]}

El IFN-τ también puede estimular la expresión de las interleucinas IL-6 e IL-8 . Sin embargo, el mecanismo no depende de STAT1, sino de STAT3 . ^{[ 17 ]}

Se produjo un gen sintético para el IFN-τ ovino utilizando el sistema de levadura Pichia pastoris . El IFN-τ recombinante presentó las mismas propiedades antivirales, antiluteolíticas e inmunosupresoras que el IFN-τ nativo. ^{[ 2 ]}

La comprensión del papel del IFN-τ en el reconocimiento de la gestación en rumiantes y su mecanismo de acción condujo a su uso en el diagnóstico de la gestación, ya que se puede medir directamente en la sangre, y el conocimiento de sus acciones puede utilizarse para mejorar la eficiencia reproductiva en rumiantes. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Dado que los efectos del IFN-τ no se limitan a los rumiantes y al embarazo, se ha estudiado por sus propiedades antiinflamatorias como tratamiento para la diabetes . ^{[ 20 ] [ 21 ]} Los ratones NOD tratados con IFN-τ, administrado por vía oral, intraperitoneal o subcutánea, mostraron un retraso o incluso una inhibición en el desarrollo de la diabetes. ^{[ 22 ]}

El IFN-τ es capaz de inhibir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana in vitro de forma más eficaz que el IFN-α humano. Se observó que el IFN-τ disminuyó el ARN intracelular del VIH en macrófagos humanos e inhibió la retrotranscripción del ARN viral a ADN proviral . ^{[ 23 ]} Debido a la diferencia tanto en la selectividad de los N-terminales individuales hacia los receptores como en el diferente grado de avidez del receptor, el IFN-τ muestra mucha menos citotoxicidad que el IFN-α. ^{[ 7 ]} Esto puede ser útil en el tratamiento de enfermedades virales. El IFN-τ también ha demostrado efectos biológicos contra el virus de la influenza . ^{[ 24 ]} Sin embargo, el IFN-τ tiene una alta especificidad de especie, lo que puede causar una disminución significativa en la actividad biológica cuando se administra a otra especie. ^{[ 25 ]}