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Interleucina 21

La interleucina 21 ( IL-21 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL21 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La interleucina-21 es una citocina que tiene potentes efectos...

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La interleucina 21 ( IL-21 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL21 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

La interleucina-21 es una citocina que tiene potentes efectos reguladores sobre las células del sistema inmunitario , incluidas las células asesinas naturales (NK) y las células T citotóxicas que pueden destruir células infectadas por virus o cancerosas. [ 5 ] [ 8 ] Esta citocina induce la división/ proliferación celular en sus células diana.

Gene

El gen humano IL-21 tiene aproximadamente 8,43 kb, se localiza en el cromosoma 4 y a 180 kb del gen IL-2, y el ARNm resultante tiene una longitud de 616 nucleótidos. [ 5 ] [ 7 ]

Distribución tisular y celular

La IL-21 se expresa en las células T CD4 + humanas activadas , pero no en la mayoría de los demás tejidos. [ 5 ] Además, la expresión de IL-21 está regulada positivamente en los subconjuntos Th2 y Th17 de células T cooperadoras , así como en las células T foliculares . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] De hecho, se ha demostrado que la IL-21 puede utilizarse para identificar células T cooperadoras foliculares periféricas. [ 12 ] Asimismo, la IL-21 se expresa en las células NK T regulando la función de estas células. [ 13 ]

La interleucina-21 también es producida por las células cancerosas del linfoma de Hodgkin (LH) (lo cual resulta sorprendente, ya que se creía que la IL-21 solo se producía en las células T ). Esta observación podría explicar gran parte del comportamiento del linfoma de Hodgkin clásico, incluyendo la acumulación de otras células inmunitarias alrededor de las células de LH en cultivos celulares. Dirigirse a la IL-21 podría ser un tratamiento potencial o, posiblemente, una prueba diagnóstica para el LH. [ 14 ]

Receptor

El receptor de IL-21 ( IL-21R ) se expresa en la superficie de las células T, B y NK. El IL-21R tiene una estructura similar a la de los receptores de otras citocinas de tipo I, como el IL-2R [ 15 ] o el IL-15, y requiere dimerización con la cadena gamma común (γc) para unirse al IL-21. [ 16 ] [ 17 ] Al unirse al IL-21, el receptor de IL-21 actúa a través de la vía Jak/STAT, utilizando Jak1 y Jak3 y un homodímero de STAT3 para activar sus genes diana. [ 17 ]

Relevancia clínica

Papel en las alergias

Se ha demostrado que los ratones knockout de IL-21R expresan niveles más altos de IgE y niveles más bajos de IgG1 que los ratones normales después de la exposición al antígeno. Los niveles de IgE disminuyeron después de que los ratones fueron inyectados con IL-21. Esto tiene implicaciones para el papel de IL-21 en el control de las respuestas alérgicas debido al papel de IgE en las respuestas de hipersensibilidad tipo 1. [ 18 ] Se ha probado IL-21 como terapia para aliviar las respuestas alérgicas. Se demostró que fue exitosa en la disminución de las citocinas proinflamatorias producidas por las células T además de disminuir los niveles de IgE en un modelo de ratón para rinitis (inflamación de las vías nasales). [ 19 ] Un estudio utilizando ratones con alergia al cacahuete mostró que el tratamiento sistémico con IL-21 fue un medio eficaz para mitigar la respuesta alérgica. [ 20 ] Esto tiene fuertes implicaciones para el desarrollo farmacológico de IL-21 para controlar las alergias tanto localizadas como sistémicas.

Función en la inmunoterapia contra el cáncer

Li et al. fueron los primeros en informar sobre la función de la IL-21 en la modulación de la programación de diferenciación de las células T humanas, donde se demostró que enriquece una población de CTL de memoria central con un fenotipo único CD28+ CD127hi CD45RO+ con capacidad de producir IL-2. Los CTL específicos de antígeno reactivos a tumores generados mediante la activación en presencia de IL-21 dieron lugar a un fenotipo estable e independiente de la ayuda. [ 21 ] También se ha observado que la IL-21 tiene efectos antitumorales a través de una respuesta continua y aumentada de las células CD8+ para lograr una inmunidad tumoral duradera. [ 22 ]

IL-21 fue aprobado para ensayos clínicos de fase 1 en pacientes con melanoma metastásico (MM) y carcinoma de células renales (CCR). Se demostró su seguridad, con síntomas similares a los de la gripe como efectos secundarios. Las toxicidades limitantes de la dosis incluyeron recuento bajo de linfocitos, neutrófilos y plaquetas , así como hepatotoxicidad. Según la escala de respuesta RECIST (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos), 2 de 47 pacientes con MM y 4 de 19 pacientes con CCR mostraron respuestas completas y parciales, respectivamente. Además, se observó un aumento del ARNm de perforina , granzima B , IFN-γ y CXCR3 en células NK periféricas y células T CD8 + . Esto sugiere que IL-21 potencia las funciones efectoras de las células CD8 + , lo que conduce a una respuesta antitumoral. IL-21 pasó a ensayos clínicos de fase 2, donde se administró solo o combinado con fármacos como sorafenib y rituximab . [ 23 ]

Papel en las infecciones virales

La IL-21 puede ser un factor crítico en el control de infecciones virales persistentes. Los ratones knock-out de IL-21 (o IL-21R) infectados con LCMV crónico (virus de la coriomeningitis linfocítica) no pudieron superar la infección crónica en comparación con los ratones normales. Además, estos ratones con señalización de IL-21 alterada mostraron un agotamiento más drástico de las células T CD8+ específicas de LCMV , lo que sugiere que la IL-21 producida por las células T CD4+ es necesaria para la actividad efectora sostenida de las células T CD8+ y, por lo tanto, para mantener la inmunidad para resolver la infección viral persistente. [ 24 ] Por lo tanto, la IL-21 puede contribuir al mecanismo por el cual las células T cooperadoras CD4+ orquestan la respuesta del sistema inmunitario a las infecciones virales.

En sujetos infectados por el VIH, se ha informado que la IL-21 mejora de manera crítica las respuestas de las células T citotóxicas específicas del VIH [ 25 ] [ 26 ] y las funciones de las células NK . [ 27 ] También se ha demostrado que las células T CD4 específicas del VIH de los " controladores del VIH " (individuos raros que no progresan al SIDA al controlar la replicación del virus sin tratamiento) son capaces de producir significativamente más IL-21 que las de los progresores. [ 26 ] Además, las células T CD8 específicas del virus productoras de IL-21 también se encontraron preferentemente en los controladores del VIH. [ 28 ] Estos datos y el hecho de que las células CD8 o NK estimuladas por IL-21 son capaces de inhibir la replicación viral del VIH in vitro , [ 26 ] [ 27 ] muestran que esta citocina podría ser potencialmente útil para terapias anti-VIH.

Desarrollo de fármacos

Se está desarrollando un anticuerpo contra la IL-21 para diversas afecciones inflamatorias ( entradas en Clinicaltrials.gov ).

Referencias

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Lecturas adicionales

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