núcleo preóptico ventrolateral

A principios del siglo XX, Constantin von Economo observó que los humanos que tenían encefalitis con lesiones en el hipotálamo anterior tenían insomnio, y propuso una influencia promotora del sueño desde esa área. ^{[ 2 ]} Estudios en animales a mediados del siglo XX en ratas y gatos confirmaron que lesiones muy grandes en el área preóptica y el prosencéfalo basal resultaban en insomnio ^{[ 20 ] [ 21 ]} pero no identificaron el grupo celular responsable. En 1996, Sherin y colegas informaron la presencia de un grupo celular en el VLPO que expresa cFos (una proteína que se encuentra a menudo en neuronas que han estado activas recientemente) durante el sueño, y que estas neuronas contienen los neurotransmisores inhibidores GABA y galanina. ^{[ 16 ] [ 7 ]} Estas mismas neuronas reciben aferencias del núcleo preóptico mediano (MnPO) ^{[ 22 ]} y se ha descubierto que inervan componentes del sistema de activación ascendente, incluyendo el núcleo tuberomamilar (TMN) y otros componentes del hipotálamo lateral; los núcleos del rafe ; el locus coeruleus (LC); los núcleos pedunculopontino (PPT) y tegmental laterodorsal (LDT); y el núcleo parabraquial (PB). Estudios más recientes que utilizan la activación opto- o quimiogenética de las neuronas VLPO han confirmado que promueven el sueño. ^{[ 23 ]}

Se cree que los efectos promotores del sueño de las neuronas VLPO se deben a la liberación de GABA y posiblemente galanina, que suprimen la activación de las neuronas del sistema de activación. Dado que el VLPO también es inhibido por neurotransmisores liberados por componentes de los sistemas de activación, como la acetilcolina y la norepinefrina, ^{[ 9 ]} una teoría actual ha propuesto que el VLPO y el sistema de activación forman un circuito de "biestable". ^{[ 1 ] [ 2 ]} Este término de la ingeniería eléctrica denota un circuito en el que la inhibición mutua significa que cada componente del circuito, al activarse, desactiva al otro, lo que resulta en transiciones rápidas de un estado (vigilia o sueño) a otro, con un tiempo mínimo en los estados de transición. Esta teoría se ha utilizado para crear modelos matemáticos que explican gran parte del comportamiento de vigilia-sueño en animales, incluidos estados patológicos y respuestas a fármacos. ^{[ 1 ] [ 24 ] [ 25 ]} Las neuronas de orexina en el hipotálamo posterolateral potencian las neuronas en el sistema de activación ascendente y ayudan a estabilizar el cerebro en el estado de vigilia (y la vigilia consolidada, que genera un impulso homeostático de sueño, ayuda a estabilizar el cerebro durante el sueño posterior). La pérdida de neuronas de orexina en el trastorno de narcolepsia desestabiliza el interruptor vigilia-sueño, lo que resulta en episodios de sueño abrumadores durante el día, así como en despertares más frecuentes durante la noche. ^{[ 1 ]}

Existe un fuerte ritmo circadiano del sueño en los mamíferos. El "reloj maestro" de los ritmos circadianos en los mamíferos es el núcleo supraquiasmático (NSQ). El NSQ tiene poca o ninguna proyección directa a las neuronas del VLPO. En cambio, proyecta fuertemente a la zona subparaventricular adyacente, que a su vez contiene neuronas GABAérgicas inhibitorias que inervan el núcleo dorsomedial del hipotálamo. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Las lesiones del núcleo dorsomedial eliminan casi por completo el ritmo circadiano del sueño. Las neuronas GABAérgicas en el núcleo dorsomedial inervan el VLPO, y las neuronas glutamatérgicas inervan el hipotálamo lateral, lo que sugiere que el núcleo dorsomedial promueve principalmente la vigilia durante el período activo (el día en los humanos). ^{[ 26 ]}

Los pacientes ancianos con mayor cantidad de neuronas de galanina en su núcleo intermedio (el equivalente humano de las neuronas de galanina VLPO en roedores) tienen un sueño mejor y más continuo. Un número reducido de neuronas VLPO se asocia con un sueño más fragmentado (más despertares durante la noche). ^{[ 28 ]}

Las lesiones en el VLPO en ratas resultan en una disminución del 50-60% en el tiempo de sueño NREM e insomnio prolongado . ^{[ 29 ]} Investigaciones más recientes sugieren que el insomnio inducido por estrés podría deberse a un desequilibrio en la entrada al sistema de activación y las neuronas del VLPO. ^{[ 30 ]}

Muchos fármacos sedantes /hipnóticos actúan uniéndose a los receptores GABA-A y potenciándolos. Esto incluye fármacos más antiguos como el etanol, el hidrato de cloral y los barbitúricos, así como benzodiazepinas más recientes y fármacos "no benzodiazepínicos" (como el zolpidem, que se une al mismo receptor pero tiene una configuración química diferente), e incluso anestésicos como el propofol y el isoflurano. Dado que las aferencias del VLPO al sistema de activación utilizan este mismo receptor, estos fármacos a dosis bajas actúan esencialmente potenciando el VLPO, produciendo un estado de somnolencia. Estudios en animales muestran que las neuronas del VLPO muestran activación de cFos después de dosis sedantes de estos fármacos, ^{[ 31 ]} y que las lesiones del VLPO producen resistencia a sus efectos sedantes. ^{[ 32 ]} Sin embargo, a dosis altas que producen un plano quirúrgico de anestesia, estos fármacos tienen efectos inhibitorios mucho más generalizados, que no dependen del VLPO. ^{[ 33 ]} Los estudios han demostrado que varios fármacos sedantes/hipnóticos que actúan potenciando los receptores GABA-A, incluidos el etanol, el hidrato de cloral, el propofol y los anestésicos gaseosos como el isoflurano , en dosis sedantes aumentan la actividad de las neuronas VLPO en ratones. ^{[ 34 ]} Este hallazgo sugiere que, en dosis sedantes relativamente bajas, estos medicamentos pueden tener un mecanismo de acción común, que incluye la potenciación de la activación de las neuronas VLPO. Sin embargo, las dosis altas utilizadas en la anestesia quirúrgica reducen la actividad de las neuronas en todo el sistema nervioso.