International Mouse Phenotyping Consortium

The International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) is an international scientific endeavour to create and characterize the phenotype of 20,000 knockout mouse strains.^[1][2][3] Launched in September 2011,^[1] the consortium consists of over 15 research institutes across four continents with funding provided by the NIH, European national governments and the partner institutions.^[4]

The initiative is projected to take 10 years (until 2021), and will focus on analysing homozygousmutant mice generated on an isogenic C57BL/6N background by the International Knockout Mouse Consortium. The mouse strains are characterized in a broad based phenotyping pipeline that is focused on revealing insights into human disease by measuring embryonic, neuromuscular, sensory, cardiovascular, metabolic, respiratory, haematological, and neurological parameters.^[1][5] The protocols used to assess these phenotypes have been standardized across the IMPC partners and are available at IMPReSS.^[5]

Mouse strains generated by the IMPC partners are deposited at the KOMP repository ^[6] and the European Mutant Mouse Archive.^[7] In many cases, strains carrying one of two types of alleles will be archived - a null allele used in the primary IMPC phenotyping pipeline and a conditional ready allele that allows tissue restricted knockouts via the Cre-Lox Recombination and FLP-FRT recombination systems.

The phenotypic data is recorded in a freely accessible, fully searchable online database,^[8] generating what has been described as a "comprehensive encyclopaedia of mammalian gene function."^[1]

El Recurso Internacional de Fenotipado de Ratones con Pruebas Estandarizadas (IMPReSS) coordina y presenta protocolos estandarizados que utilizan las clínicas de investigación con ratones para evaluar las características biológicas de las cepas de ratones mutantes. IMPReSS se lanzó en 2011 para ayudar al IMPC a lograr su objetivo de caracterizar una cepa de ratón knockout para cada gen y continuará desarrollándose activamente durante los diez años de duración del proyecto. ^{[ 1 ]} IMPReSS, sucesor de EMPReSS, se basa en el concepto de una "cadena de fenotipos": una secuencia de procedimientos individuales realizados en un ratón a una edad específica y organizados para minimizar la interferencia entre un procedimiento y el siguiente. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Cada procedimiento se divide en un conjunto de múltiples parámetros que capturan tanto datos como metadatos. Los parámetros de datos se asocian con términos de ontología biomédica para facilitar el intercambio de datos y ayudar en la identificación de modelos de ratón fenotípicos de enfermedades humanas. ^{[ 12 ]}

El Recurso Europeo de Fenotipado de Ratones para Cribados Estandarizados (EMPReSS), ^{[ 9 ]} predecesor de IMPReSS, desarrolló más de 150 protocolos estandarizados para la caracterización de cepas de ratones mutantes en institutos de investigación europeos como parte de los proyectos EUMODIC ^{[ 13 ]} y EUMORPHIA ^{[ 14 ]} . EMPReSS se desarrolló activamente desde 2002 hasta que fue reemplazado por IMPReSS en 2011. Los datos de fenotipo recopilados a partir de los protocolos EMPReSS están disponibles en Europhenome .

Aproximadamente el 30 % de todas las inactivaciones génicas dirigidas en ratones resultan en muerte embrionaria o perinatal . ^{[ 15 ]} Por lo tanto, los efectos de estas mutaciones no pueden estudiarse en ratones adultos vivos, excepto como mutantes heterocigotos . Sin embargo, los estudios sistemáticos de inactivaciones letales embrionarias son importantes para comprender cómo estos genes influyen en el desarrollo y la supervivencia del embrión.

En 2013, el IMPC publicó el informe Bloomsbury sobre fenotipado de embriones de ratón, ^{[ 15 ]} que describe un protocolo estándar para la detección de mutaciones letales embrionarias en mutantes homocigotos. En el Reino Unido, sus recomendaciones constituyen la base del proyecto DMDD (Descifrando los Mecanismos de los Trastornos del Desarrollo). ^{[ 16 ]}

Lanzado en 2011, el IMPC se ha organizado en fases sucesivas, con el objetivo de crear y fenotipificar una línea knock-out para cada gen codificante de proteínas en el genoma del ratón ^{[ 17 ]} . Al final de la primera fase, se habían producido y caracterizado más de 5000 líneas mutantes, revelando que casi un tercio de los genes objetivo eran esenciales para la viabilidad y proporcionando varios cientos de nuevos modelos de enfermedades humanas. Desde entonces, el consorcio ha ampliado su catálogo a más de 9000 genes, integrando más de 100 millones de puntos de datos en el portal IMPC, que ahora se utilizan ampliamente en miles de estudios publicados y en bases de datos clínicas y preclínicas. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

El IMPC utiliza el ratón de laboratorio ( Mus musculus ), principalmente con fondo genético C57BL/6N, como organismo modelo mamífero para determinar sistemáticamente la función de cada gen codificante de proteínas. Al generar líneas de ratones knockout para cada gen, el IMPC establece asociaciones gen-fenotipo, revelando cómo la pérdida de genes específicos afecta la viabilidad, la anatomía, la fisiología, la bioquímica y el comportamiento. ^{[ 20 ]}

Este modelo de ratón estandarizado permite al consorcio identificar nuevos genes relacionados con enfermedades y generar modelos de ratón candidatos para enfermedades humanas, incluyendo trastornos metabólicos, cardiovasculares, neurológicos y del desarrollo. Los datos de estos ratones —como análisis de sangre, imágenes, perfiles metabólicos y ensayos de comportamiento— se recopilan mediante sistemas de fenotipado de alto rendimiento y se ponen a disposición del público a través del Portal IMPC, lo que permite a investigadores de todo el mundo comparar fenotipos y perfeccionar modelos de patologías humanas. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

• Proyecto de Genética del Ratón de Sanger