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Proteínas intrínsecamente desordenadas

Flexibilidad conformacional en la proteína SUMO-1 (PDB: 1a5r ). La parte central muestra una estructura relativamente ordenada. Por el contrario, las regiones N- y C-terminales ...

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Flexibilidad conformacional en la proteína SUMO-1 (PDB: 1a5r ). La parte central muestra una estructura relativamente ordenada. Por el contrario, las regiones N- y C-terminales (izquierda y derecha, respectivamente) muestran un "desorden intrínseco", aunque persiste una corta región helicoidal en la cola N-terminal. Se transformaron diez modelos alternativos de RMN . Elementos de estructura secundaria: hélices α (rojo), láminas β (flechas azules). [ 1 ]

En biología molecular , una proteína intrínsecamente desordenada ( IDP ) es una proteína que carece de una estructura tridimensional fija u ordenada , [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] generalmente en ausencia de sus socios de interacción macromolecular , como otras proteínas o ARN . Las IDP varían desde totalmente desestructuradas hasta parcialmente estructuradas e incluyen estructuras de ovillo aleatorio , agregados tipo glóbulo fundido o conectores flexibles en grandes proteínas multidominio . A veces se las considera una clase de proteínas separada junto con las proteínas globulares , fibrosas y de membrana . [ 5 ]

Las IDP son una clase de proteínas muy grande y funcionalmente importante. Son más numerosas en eucariotas , con un estimado del 30-40% de los residuos en el proteoma eucariota ubicados en regiones desordenadas. [ 6 ] El desorden está presente en alrededor del 70% de las proteínas, ya sea en forma de colas desordenadas o conectores flexibles. [ 7 ] Las proteínas también pueden ser completamente desordenadas y carecer de una estructura secundaria y/o terciaria definida . Su descubrimiento [ 8 ] ha refutado la idea de que las estructuras tridimensionales de las proteínas deben ser fijas para cumplir sus funciones biológicas . Por ejemplo, se ha identificado que las IDP participan en interacciones multivalentes débiles que son altamente cooperativas y dinámicas, lo que les confiere importancia en la regulación del ADN y en la señalización celular . [ 9 ] [ 10 ] Muchas IDP también pueden adoptar una estructura tridimensional fija después de unirse a otras macromoléculas. En general, las IDP se diferencian de las proteínas estructuradas en muchos aspectos y tienden a tener funciones, estructuras, secuencias , interacciones, evolución y regulación distintivas. [ 11 ]

Historia

Un conjunto de estructuras de RMN de la fosfoproteína soluble del tilacoide TSP9, que muestra una cadena proteica en gran medida flexible. [ 12 ]

Entre las décadas de 1930 y 1950, se resolvieron las primeras estructuras de proteínas mediante cristalografía de proteínas . Estas primeras estructuras sugirieron que una estructura tridimensional fija podría ser necesaria, en general, para mediar las funciones biológicas de las proteínas. Estas publicaciones consolidaron el dogma central de la biología molecular: que la secuencia de aminoácidos de una proteína determina su estructura, la cual, a su vez, determina su función. En 1950, Fred Karush, del Instituto Neurológico de Nueva York, describió la "adaptabilidad configuracional" encontrada en las albúminas séricas, lo que contradecía esta suposición. [ 13 ] Karush estaba convencido de que las proteínas tienen más de una configuración al mismo nivel de energía y pueden elegir una al unirse a otros sustratos. En la década de 1960, la paradoja de Levinthal sugirió que la búsqueda conformacional sistemática de un polipéptido largo difícilmente produciría una única estructura proteica plegada en escalas de tiempo biológicamente relevantes (es decir, de microsegundos a minutos). Curiosamente, para muchas proteínas (pequeñas) o dominios proteicos, se puede observar un replegamiento relativamente rápido y eficiente in vitro. Como se afirma en el Dogma de Anfinsen de 1973, la estructura 3D fija de estas proteínas está codificada de forma única en su estructura primaria (la secuencia de aminoácidos), es cinéticamente accesible y estable bajo un rango de condiciones (casi) fisiológicas y, por lo tanto, puede considerarse como el estado nativo de dichas proteínas "ordenadas". [ 14 ]

Durante las décadas siguientes, sin embargo, muchas regiones proteicas extensas no pudieron asignarse en los conjuntos de datos de rayos X, lo que indica que ocupan múltiples posiciones, las cuales se compensan entre sí en los mapas de densidad electrónica . La falta de posiciones fijas y únicas con respecto a la red cristalina sugirió que estas regiones estaban "desordenadas". La espectroscopia de resonancia magnética nuclear de proteínas también demostró la presencia de grandes enlaces y extremos flexibles en muchos conjuntos estructurales resueltos.

En 2001, Dunker cuestionó si la información se había ignorado durante 50 años [ 15 ] con la disponibilidad de análisis más cuantitativos en la década de 2000. [ 16 ] En la década de 2010 quedó claro que las IDP son comunes entre las proteínas relacionadas con enfermedades, como la alfa-sinucleína y la tau . [ 17 ]

Abundancia

Las proteínas existen como un conjunto de estructuras similares, con algunas regiones más restringidas que otras. Las IDP ocupan el extremo de este espectro de flexibilidad e incluyen proteínas con una considerable tendencia a la estructura local o ensamblajes multidominio flexibles. [ 18 ] [ 19 ]

El desorden intrínseco es particularmente elevado entre las proteínas que regulan la cromatina y la transcripción, [ 20 ] y las predicciones bioinformáticas indican que es más común en genomas y proteomas que en estructuras conocidas en la base de datos de proteínas . Según la predicción de DISOPRED2, los segmentos desordenados largos (>30 residuos) ocurren en el 2,0% de las proteínas arqueanas, el 4,2% de las eubacterianas y el 33,0% de las eucariotas, [ 16 ] incluyendo ciertas proteínas relacionadas con enfermedades. [ 17 ]

Funciones biológicas

Las regiones desordenadas altamente dinámicas de las proteínas se han relacionado con fenómenos funcionalmente importantes como la regulación alostérica y la catálisis enzimática . [ 18 ] [ 19 ] Muchas proteínas desordenadas tienen la afinidad de unión con sus receptores regulada por modificación postraduccional , por lo que se ha propuesto que la flexibilidad de las proteínas desordenadas facilita los diferentes requisitos conformacionales para la unión de las enzimas modificadoras, así como de sus receptores. [ 21 ] El desorden intrínseco está particularmente enriquecido en proteínas implicadas en la señalización celular y la transcripción, [ 20 ] así como en funciones de remodelación de la cromatina . [ 22 ] [ 23 ] Los genes que han nacido recientemente de novo tienden a tener un mayor desorden. [ 24 ] [ 25 ] En animales, los genes con alto desorden se pierden a tasas más altas durante la evolución. [ 26 ]

Conectores flexibles

Las regiones desordenadas se encuentran a menudo como conectores flexibles o bucles que conectan dominios. Las secuencias de los conectores varían mucho en longitud, pero suelen ser ricas en aminoácidos polares sin carga . Los conectores flexibles permiten que los dominios de conexión se tuerzan y roten libremente para reclutar a sus socios de unión mediante la dinámica de los dominios proteicos . También permiten que sus socios de unión induzcan cambios conformacionales a mayor escala mediante alostería de largo alcance . [ 18 ] [ 2 ] El conector flexible de FBP25 que conecta dos dominios de FKBP25 es importante para la unión de FKBP25 con el ADN. [ 27 ]

motivos lineales

Los motivos lineales son segmentos cortos y desordenados de proteínas que median interacciones funcionales con otras proteínas u otras biomoléculas (ARN, ADN, azúcares, etc.). [ 20 ] Muchos roles de los motivos lineales están asociados con la regulación celular, por ejemplo, en el control de la forma celular, la localización subcelular de proteínas individuales y el recambio proteico regulado. A menudo, las modificaciones postraduccionales, como la fosforilación, ajustan la afinidad (no raramente en varios órdenes de magnitud) de los motivos lineales individuales para interacciones específicas. La evolución relativamente rápida y el número relativamente pequeño de restricciones estructurales para establecer interfaces novedosas (de baja afinidad) hacen que sea particularmente difícil detectar los motivos lineales, pero sus funciones biológicas generalizadas y el hecho de que muchos virus imiten/aprovechen los motivos lineales para recodificar eficientemente las células infectadas subrayan la urgencia actual de investigar sobre este tema tan desafiante y apasionante.

Motivos preestructurados

A diferencia de las proteínas globulares, las IDP no poseen sitios activos espacialmente definidos. El 80 % de las IDP no unidas a su diana (aproximadamente 4 docenas) sometidas a una caracterización estructural detallada mediante RMN presentan motivos lineales denominados PresMos (motivos preestructurados) [ 28 ] , que son elementos estructurales secundarios transitorios preparados para el reconocimiento de la diana. En varios casos, se ha demostrado que estas estructuras transitorias se convierten en estructuras secundarias completas y estables, como hélices, tras la unión a la diana. Por lo tanto, los PresMos son los supuestos sitios activos en las IDP.

Plegado y encuadernación combinados

Muchas proteínas no estructuradas experimentan transiciones a estados ordenados al unirse a sus dianas (por ejemplo, características de reconocimiento molecular (MoRF) [ 29 ] ). El plegamiento y la unión acoplados pueden ser locales, involucrando solo unos pocos residuos interactuantes, o pueden involucrar un dominio proteico completo. Recientemente se demostró que el plegamiento y la unión acoplados permiten el enterramiento de una gran área de superficie que solo sería posible para proteínas completamente estructuradas si fueran mucho más grandes. [ 30 ] Además, ciertas regiones desordenadas podrían servir como "interruptores moleculares" en la regulación de ciertas funciones biológicas al cambiar a una conformación ordenada tras el reconocimiento molecular, como la unión a moléculas pequeñas, la unión a ADN/ARN, las interacciones iónicas, etc. [ 31 ]

La capacidad de las proteínas desordenadas para unirse y, por lo tanto, ejercer una función, demuestra que la estabilidad no es una condición necesaria. Muchos sitios funcionales cortos, como los motivos lineales cortos, están sobrerrepresentados en las proteínas desordenadas. Las proteínas desordenadas y los motivos lineales cortos son particularmente abundantes en muchos virus de ARN, como el virus Hendra , el VHC , el VIH-1 y los virus del papiloma humano . Esto permite a dichos virus superar las limitaciones de información de sus genomas al facilitar la unión y manipulación de un gran número de proteínas de la célula huésped . [ 32 ] [ 33 ]

Desorden en el estado ligado (complejos difusos)

Las proteínas intrínsecamente desordenadas pueden conservar su libertad conformacional incluso cuando se unen específicamente a otras proteínas. El desorden estructural en el estado unido puede ser estático o dinámico. En los complejos difusos, la multiplicidad estructural es necesaria para la función y la manipulación de la región desordenada unida cambia la actividad. El conjunto conformacional del complejo se modula mediante modificaciones postraduccionales o interacciones proteicas. [ 34 ] La especificidad de las proteínas de unión al ADN a menudo depende de la longitud de las regiones difusas, que se varía mediante el empalme alternativo . [ 35 ] Algunos complejos difusos pueden exhibir una alta afinidad de unión, [ 36 ] aunque otros estudios mostraron diferentes valores de afinidad para el mismo sistema en un régimen de concentración diferente. [ 37 ]

Aspectos estructurales

Las proteínas intrínsecamente desordenadas adoptan un rango dinámico de conformaciones que cambian rápidamente in vivo según las condiciones de la célula, creando un conjunto estructural o conformacional. [ 8 ] [ 38 ]

Sus estructuras están fuertemente relacionadas con su función. Pocas proteínas se encuentran completamente desordenadas en su estado nativo. El desorden se localiza principalmente en regiones intrínsecamente desordenadas (IDR) dentro de una proteína que, por lo demás, está bien estructurada. [ 2 ] Por lo tanto, el término proteína intrínsecamente desordenada (IDP) incluye tanto proteínas que contienen IDR como proteínas completamente desordenadas.

La existencia y el tipo de desorden proteico están codificados en su secuencia de aminoácidos. [ 2 ] En general, las IDP se caracterizan por un bajo contenido de aminoácidos hidrofóbicos voluminosos y una alta proporción de aminoácidos polares y cargados, generalmente denominados baja hidrofobicidad. [ 8 ] Esta propiedad conduce a buenas interacciones con el agua. Además, las altas cargas netas promueven el desorden debido a la repulsión electrostática resultante de residuos con cargas iguales. [ 38 ] Por lo tanto, las secuencias desordenadas no pueden enterrar suficientemente un núcleo hidrofóbico para plegarse en proteínas globulares estables. En algunos casos, los grupos hidrofóbicos en secuencias desordenadas proporcionan pistas para identificar las regiones que experimentan plegamiento y unión acoplados (ver funciones biológicas ). Muchas proteínas desordenadas revelan regiones sin ninguna estructura secundaria regular. Estas regiones pueden denominarse flexibles, en comparación con los bucles estructurados. Mientras que estos últimos son rígidos y contienen solo un conjunto de ángulos de Ramachandran, las IDP involucran múltiples conjuntos de ángulos. [ 38 ] El término flexibilidad también se usa para proteínas bien estructuradas, pero describe un fenómeno diferente en el contexto de proteínas desordenadas. La flexibilidad en proteínas estructuradas está ligada a un estado de equilibrio, mientras que no es así en las IDP. [ 38 ] Muchas proteínas desordenadas también revelan secuencias de baja complejidad , es decir, secuencias con sobrerrepresentación de unos pocos residuos . Si bien las secuencias de baja complejidad son una fuerte indicación de desorden, lo contrario no es necesariamente cierto, es decir, no todas las proteínas desordenadas tienen secuencias de baja complejidad. Las proteínas desordenadas tienen un bajo contenido de estructura secundaria predicha .

Se han desarrollado enfoques topológicos para buscar patrones conformacionales en su dinámica. Por ejemplo, la topología de circuitos se ha aplicado para rastrear la dinámica de dominios proteicos desordenados. [ 39 ] Al emplear un enfoque topológico, se pueden categorizar los motivos según su estructura topológica y la escala temporal de su formación. [ 40 ]

Un aspecto común de los conjuntos estructurales de IDP es la capacidad o tendencia a plegarse al interactuar con un socio de unión en la célula. Ejemplos de plegamiento de IDP en un contexto de unión son el plegamiento acoplado a la unión [ 41 ] y la formación de complejos difusos [ 42 ] . Sin embargo, también es posible que las proteínas permanezcan completamente desordenadas en un escenario de unión. Por el contrario, también es posible que una IDP aislada forme estados compactos conservando el desorden y una alta accesibilidad al disolvente [ 43 ] .

Validación experimental

Las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP) pueden validarse en diversos contextos. La mayoría de los métodos de validación experimental de las IDP se limitan a proteínas extraídas o purificadas. Algunas estrategias experimentales novedosas buscan explorar las conformaciones in vivo y las variaciones estructurales de las IDP dentro de células vivas intactas, así como realizar comparaciones sistemáticas entre su dinámica in vivo e in vitro . (En el estudio de las IDP, el término in vivo se utiliza con un significado ligeramente diferente al habitual : se refiere al estado presente en las células vivas, no necesariamente en el organismo vivo completo, a diferencia del método tradicional de estudio libre de células).

Enfoques in vitro

Las proteínas intrínsecamente desplegadas, una vez purificadas, pueden identificarse mediante diversos métodos experimentales. El método principal para obtener información sobre las regiones desordenadas de una proteína es la espectroscopia de RMN . La ausencia de densidad electrónica en los estudios de cristalografía de rayos X también puede ser un indicio de desorden.

Las proteínas plegadas tienen una alta densidad (volumen específico parcial de 0,72-0,74 mL/g) y un radio de giro proporcionalmente pequeño . Por lo tanto, las proteínas desplegadas pueden detectarse mediante métodos sensibles al tamaño molecular, la densidad o el arrastre hidrodinámico , como la cromatografía de exclusión por tamaño , la ultracentrifugación analítica , la dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) y las mediciones de la constante de difusión . Las proteínas desplegadas también se caracterizan por su falta de estructura secundaria , según se evalúa mediante dicroísmo circular en el ultravioleta lejano (170-250  nm) (especialmente un mínimo pronunciado a ~200 nm) o espectroscopia infrarroja . Las proteínas desplegadas también tienen grupos peptídicos del esqueleto expuestos al solvente, por lo que son fácilmente escindidos por proteasas , experimentan un rápido intercambio hidrógeno-deuterio y exhiben una pequeña dispersión (<1 ppm) en sus desplazamientos químicos de amida 1H según se mide por RMN . (Las proteínas plegadas suelen mostrar dispersiones de hasta 5 ppm para los protones amida). Recientemente, se han introducido nuevos métodos, incluida la proteólisis paralela rápida (FASTpp) , que permiten determinar la fracción plegada/desordenada sin necesidad de purificación. [ 44 ] [ 45 ] Incluso diferencias sutiles en la estabilidad de mutaciones de sentido erróneo, la unión de proteínas asociadas y el plegamiento inducido por (auto)polimerización de (p. ej.) hélices enrolladas pueden detectarse utilizando FASTpp, como se demostró recientemente utilizando la interacción de la proteína tropomiosina-troponina. [ 46 ] Las regiones proteicas completamente desestructuradas pueden validarse experimentalmente por su hipersusceptibilidad a la proteólisis utilizando tiempos de digestión cortos y bajas concentraciones de proteasa. [ 47 ] 

Los métodos generales para estudiar la estructura y la dinámica de las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP) incluyen SAXS para obtener información sobre la forma del conjunto, RMN para el refinamiento del conjunto a nivel atómico, fluorescencia para visualizar las interacciones moleculares y las transiciones conformacionales, cristalografía de rayos X para resaltar las regiones más móviles en cristales de proteínas que de otro modo serían rígidos, crio-EM para revelar partes menos fijas de las proteínas, dispersión de luz para monitorear las distribuciones de tamaño de las IDP o su cinética de agregación, y desplazamiento químico de RMN y dicroísmo circular para monitorear la estructura secundaria de las IDP.

Los métodos de molécula única para estudiar las IDP incluyen spFRET [ 48 ] para estudiar la flexibilidad conformacional de las IDP y la cinética de las transiciones estructurales, pinzas ópticas [ 49 ] para obtener información de alta resolución sobre los conjuntos de IDP y sus oligómeros o agregados, nanoporos [ 50 ] para revelar las distribuciones de forma global de las IDP, pinzas magnéticas [ 51 ] para estudiar las transiciones estructurales durante largos períodos de tiempo a bajas fuerzas, y microscopía de fuerza atómica (AFM) de alta velocidad [ 52 ] para visualizar directamente la flexibilidad espacio-temporal de las IDP.

Enfoques in vivo

La primera evidencia directa de la persistencia in vivo del desorden intrínseco se obtuvo mediante RMN intracelular tras la electroporación de una proteína intrínsecamente desordenada (IDP) purificada y la recuperación de las células a un estado intacto. Esto se logró en 2016. [ 53 ]

La biotinilación in vivo se utilizó originalmente para estudiar qué proteínas se encuentran cerca unas de otras (etiquetado de proximidad). En 2018 se planteó la hipótesis, que se demostró, de que la biotinilación favorece las regiones intrínsecamente desordenadas, ya que son más accesibles. Si bien la asociación entre la biotinilación y el desorden no es absoluta, esta preferencia sugiere fuertemente un estado desordenado in vivo . Dado que el estado de biotinilación se puede comprobar en un gran número de residuos simultáneamente, el marcaje con biotina a gran escala permite identificar muchas regiones probablemente desordenadas al mismo tiempo. [ 54 ]

Simulaciones por ordenador

Simulación de dinámica molecular de la glutaredoxina 1 de Trypanosoma brucei . El plegamiento globular de la tiorredoxina se muestra en azul, mientras que la cola N desordenada se muestra en verde. Según los resultados de la dinámica molecular, la cola desordenada puede modular la dinámica del sitio de unión. [ 55 ]

Debido a la alta heterogeneidad estructural, los parámetros experimentales de RMN/SAXS obtenidos serán un promedio sobre un gran número de estados desordenados y muy diversos (un conjunto de estados desordenados). Por lo tanto, para comprender las implicaciones estructurales de estos parámetros experimentales, es necesario representar con precisión estos conjuntos mediante simulaciones computacionales. Las simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos pueden utilizarse para este fin, pero su uso está limitado por la precisión de los campos de fuerza actuales para representar proteínas desordenadas. No obstante, se han desarrollado algunos campos de fuerza específicamente para estudiar proteínas desordenadas mediante la optimización de sus parámetros utilizando datos de RMN disponibles para dichas proteínas (ejemplos: CHARMM 22*, CHARMM 32, [ 56 ] Amber ff03*, etc.).

Las simulaciones de MD restringidas por parámetros experimentales (MD restringida) también se han utilizado para caracterizar proteínas desordenadas. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] En principio, se puede muestrear todo el espacio conformacional si se ejecuta una simulación de MD (con un campo de fuerza preciso) durante el tiempo suficiente. Debido a la muy alta heterogeneidad estructural, las escalas de tiempo que se necesitan para este propósito son muy grandes y están limitadas por la potencia computacional. Sin embargo, otras técnicas computacionales como las simulaciones de MD aceleradas, [ 60 ] las simulaciones de intercambio de réplicas , [ 61 ] [ 62 ] la metadinámica , [ 63 ] [ 64 ] las simulaciones de MD multicanónicas , [ 65 ] o los métodos que utilizan la representación de grano grueso con disolventes implícitos y explícitos [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] se han utilizado para muestrear un espacio conformacional más amplio en escalas de tiempo más pequeñas.

Además, se han utilizado diversos protocolos y métodos de análisis de IDP, como estudios basados ​​en el análisis cuantitativo del contenido de GC en genes y sus respectivas bandas cromosómicas, para comprender los segmentos funcionales de IDP. [ 69 ] [ 70 ]

Anotación de trastornos

REMARK465: densidades electrónicas faltantes en la estructura de rayos X que representan desorden proteico ( PDB : 1a22 , hormona del crecimiento humana unida al receptor). Compilación de capturas de pantalla de la base de datos PDB y representación molecular mediante VMD . Las flechas azules y rojas señalan los residuos faltantes en el receptor y la hormona del crecimiento, respectivamente.

El desorden intrínseco puede deducirse a partir de información experimental o predecirse con software especializado. Los algoritmos de predicción de desorden pueden predecir la propensión al desorden intrínseco (DI) con alta precisión (cercana al 80%) basándose en la composición de la secuencia primaria, la similitud con segmentos no asignados en conjuntos de datos de rayos X de proteínas, regiones flexibles en estudios de RMN y propiedades fisicoquímicas de los aminoácidos.

bases de datos de trastornos

Se han creado bases de datos para anotar secuencias de proteínas con información sobre desorden intrínseco. La base de datos DisProt contiene una colección de segmentos de proteínas seleccionados manualmente que se han determinado experimentalmente como desordenados. MobiDB es una base de datos que combina anotaciones de desorden seleccionadas experimentalmente (por ejemplo, de DisProt) con datos derivados de residuos faltantes en estructuras cristalográficas de rayos X y regiones flexibles en estructuras de RMN.

Predicción de IDP mediante secuenciación

Separar las proteínas desordenadas de las ordenadas es esencial para predecir el desorden. Uno de los primeros pasos para encontrar un factor que distinga las IDP de las no IDP es especificar sesgos dentro de la composición de aminoácidos. Los siguientes aminoácidos hidrofílicos y cargados A, R, G, Q, S, P, E y K se han caracterizado como aminoácidos que promueven el desorden, mientras que los aminoácidos que promueven el orden W, C, F, I, Y, V, L y N son hidrofóbicos y no están cargados. Los aminoácidos restantes H, M, T y D son ambiguos, ya que se encuentran tanto en regiones ordenadas como no estructuradas. [ 2 ] Un análisis más reciente clasificó los aminoácidos según su propensión a formar regiones desordenadas de la siguiente manera (de promotores del orden a promotores del desorden): W, F, Y, I, M, L, V, N, C, T, A, G, R, D, H, Q, K, S, E, P. [ 71 ] Como se puede observar en la lista, los residuos pequeños, cargados e hidrofílicos suelen promover el desorden, mientras que los residuos grandes e hidrofóbicos promueven el orden.

Esta información constituye la base de la mayoría de los predictores basados ​​en secuencias. Las regiones con poca o ninguna estructura secundaria, también conocidas como regiones NORS (sin estructura secundaria regular) [ 72 ] , y las regiones de baja complejidad pueden detectarse fácilmente. Sin embargo, no todas las proteínas desordenadas contienen secuencias de tan baja complejidad.

Métodos de predicción

Determinar regiones desordenadas mediante métodos bioquímicos es muy costoso y requiere mucho tiempo. Debido a la naturaleza variable de las IDP, solo se pueden detectar ciertos aspectos de su estructura, por lo que una caracterización completa requiere una gran cantidad de métodos y experimentos diferentes. Esto aumenta aún más el costo de la determinación de las IDP. Para superar este obstáculo, se crean métodos basados ​​en computadora para predecir la estructura y función de las proteínas. Uno de los objetivos principales de la bioinformática es obtener conocimiento mediante la predicción. También se están desarrollando predictores para la función de las IDP, pero principalmente utilizan información estructural como sitios de motivos lineales . [ 4 ] [ 73 ] Hay diferentes enfoques para predecir la estructura de las IDP, como redes neuronales o cálculos matriciales, basados ​​en diferentes propiedades estructurales y/o biofísicas.

Muchos métodos computacionales aprovechan la información de secuencia para predecir si una proteína está desordenada. [ 74 ] Ejemplos notables de este tipo de software incluyen IUPRED y Disopred. Los distintos métodos pueden utilizar diferentes definiciones de desorden. Los metapredictores presentan un nuevo concepto: la combinación de diferentes predictores primarios para crear un predictor más preciso y eficaz.

Debido a los diferentes enfoques para predecir proteínas desordenadas, estimar su precisión relativa resulta bastante difícil. Por ejemplo, las redes neuronales suelen entrenarse con distintos conjuntos de datos. La categoría de predicción de desorden forma parte del experimento bianual CASP , diseñado para evaluar la precisión de los métodos en la detección de regiones con estructura 3D incompleta (marcadas en los archivos PDB como REMARK465, que indican la ausencia de densidades electrónicas en las estructuras de rayos X).

La predicción del desorden puede ser más complicada para las proteínas de novo y huérfanas, que a menudo carecen de homólogos detectables y son generalmente más cortas que las proteínas “clásicas”, lo que reduce la fiabilidad de los predictores entrenados principalmente con proteínas globulares conservadas. [ 75 ] Los análisis comparativos muestran además que los predictores de estructura/desorden se comportan de manera diferente en proteínas de novo y aleatorias que en proteínas conservadas, incluyendo diferentes relaciones entre el desorden predicho y las puntuaciones de confianza de los predictores de estructura 3D, como AlphaFold y ESMfold. [ 76 ]

Trastorno y enfermedad

Las proteínas intrínsecamente desestructuradas se han relacionado con diversas enfermedades. [ 17 ] La agregación de proteínas mal plegadas es la causa de muchas sinucleinopatías y toxicidad, ya que estas proteínas comienzan a unirse aleatoriamente entre sí y pueden provocar cáncer o enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, el plegamiento incorrecto puede ocurrir espontáneamente porque se producen millones de copias de proteínas durante la vida de un organismo. Se cree que la agregación de la proteína intrínsecamente desestructurada α-sinucleína es la responsable. La flexibilidad estructural de esta proteína, junto con su susceptibilidad a la modificación en la célula, conduce al plegamiento incorrecto y la agregación. La genética, el estrés oxidativo y nitrativo, así como el deterioro mitocondrial, afectan la flexibilidad estructural de la proteína α-sinucleína desestructurada y los mecanismos de enfermedad asociados. [ 77 ] Muchos supresores tumorales clave tienen grandes regiones intrínsecamente desestructuradas, por ejemplo, p53 y BRCA1. Estas regiones de las proteínas son responsables de mediar muchas de sus interacciones. Tomando como modelo los mecanismos de defensa naturales de la célula, se pueden desarrollar fármacos que intenten bloquear el lugar de los sustratos nocivos e inhibirlos, contrarrestando así la enfermedad. [ 78 ]

Véase también

Referencias

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  • Proteína intrínsecamente desordenada en Proteopedia
  • MobiDB: una base de datos integral de anotaciones sobre trastornos intrínsecos de las proteínas.
  • IDEAL - Proteínas intrínsecamente desordenadas con anotaciones y literatura extensas . Archivado el 2 de mayo de 2020 en Wayback Machine .
  • Base de datos D2P2 de predicciones de proteínas desordenadas
  • Galería de imágenes de proteínas intrínsecamente desordenadas
  • Primera revista sobre IDP que abarca todos los temas de investigación sobre IDP.
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  • Base de datos de proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP) validadas experimentalmente.
  • Base de datos del conjunto IDP archivada el 10 de marzo de 2018 en Wayback Machine.