Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Ira Pastan

Ira Pastan (nacido en Winthrop, Massachusetts, el 1 de junio de 1931) es un científico estadounidense del Instituto Nacional del Cáncer . Es miembro de la Academia Nacional de C...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Ira Pastan (nacido en Winthrop, Massachusetts, el 1 de junio de 1931) es un científico estadounidense del Instituto Nacional del Cáncer . Es miembro de la Academia Nacional de Ciencias , miembro de la AAAS y de la Sociedad Estadounidense de Microbiología. En 2009, recibió el prestigioso Premio Internacional Antonio Feltrinelli de Medicina. Su esposa, Linda Pastan , fue una poeta estadounidense.

Biografía

Pastan estudió en la Boston Public Latin School , en el Tufts College y en la Facultad de Medicina de Tufts . Realizó su residencia en la Facultad de Medicina de Yale (1957-1959).

Pastan realizó su formación en investigación en endocrinología en los NIH con Earl Stadtman a partir de 1959. En 1970, fundó el Laboratorio de Biología Molecular (LMB) en el Instituto Nacional del Cáncer (el instituto más grande de los Institutos Nacionales de la Salud ). Actualmente es codirector del LMB y trabaja en diversas terapias con inmunotoxinas .

Actividades de investigación

Pastan fue pionero en el campo de la biología de receptores en células animales e identificó una importante vía de regulación génica mediada por receptores en bacterias. Junto con Robert L. Perlman, estableció el primer mecanismo general de regulación génica positiva en bacterias, demostrando que el AMP cíclico y su proteína receptora CRP (proteína receptora de AMP cíclico) regulaban positivamente la actividad de muchos genes. [ 1 ] [ 2 ] Estos estudios sirven como paradigma para el mecanismo de acción del AMP cíclico y las hormonas esteroides sobre la expresión génica en células animales. Su investigación actual se centra en el desarrollo de inmunotoxinas recombinantes (RIT) como un nuevo tratamiento para el cáncer. Se utilizan técnicas de empalme genético para crear proteínas quiméricas en las que el fragmento Fv de un anticuerpo, que se une preferentemente a una célula cancerosa, se une a una potente toxina bacteriana.

Además, junto con su colega Jesse Roth , fue el primero en demostrar claramente la presencia de receptores de proteínas específicos en la superficie de las células animales. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Para explicar la base bioquímica del hipertiroidismo, Pastan demostró que los anticuerpos del suero de pacientes con hipertiroidismo activaban específicamente la adenilato ciclasa de la glándula tiroides , proporcionando un mecanismo inmunológico para el hipertiroidismo . [ 6 ] Luego procedió a estudiar las interacciones hormonales con células vivas utilizando fotoblanqueo de fluorescencia para visualizar complejos polipeptídicos hormona-receptor unidos a la membrana de las células vivas. Demostró que estos complejos eran altamente móviles y se agrupaban antes de entrar en las células, y midió sus coeficientes de difusión lateral. [ 7 ] [ 8 ] En colaboración con Mark Willingham, desarrolló y utilizó microscopía intensificada de video para visualizar insulina y EGF marcados con fluorescencia formando cúmulos en la superficie de las células vivas antes de entrar a través de la vía endocítica. [ 9 ] [ 10 ] Estos estudios identificaron la vía por la cual los factores de crecimiento ingresan a las células y establecieron un mecanismo que ayudó a explicar la regulación negativa de los receptores y la pérdida de la respuesta a los factores de crecimiento.

Tras la identificación del receptor de EGF por Stanley Cohen, Pastan y sus colegas realizaron varios avances fundamentales que lo identificaron como un protooncogén. Además de ser uno de los tres primeros laboratorios en obtener la secuencia de ADN del receptor de EGF, [ 11 ] demostraron que el gen del receptor de EGF se amplificaba, reordenaba y sobreexpresaba en muchas células cancerosas, incluidos los carcinomas de células escamosas, [ 12 ] [ 13 ] y, junto con Doug Lowy, demostraron que la sobreexpresión del receptor de EGF en presencia de EGF es suficiente para transformar células 3T3 normales y, por lo tanto, es un protooncogén. [ 14 ] En conjunto, estos estudios proporcionaron gran parte del marco que finalmente condujo al uso de anticuerpos dirigidos al receptor de EGF como terapia contra el cáncer.

Pastan está desarrollando actualmente una nueva terapia para el cáncer mediante la creación de proteínas de fusión compuestas por la porción Fv de anticuerpos monoclonales dirigidos a proteínas receptoras en células cancerosas fusionadas a una forma genéticamente modificada de una potente toxina bacteriana, la exotoxina A de Pseudomonas. [ 15 ] Tres de estas proteínas genéticamente modificadas, a las que denominó inmunotoxinas recombinantes (RIT), se están probando en humanos con diversas formas de cáncer. Una de ellas, HA22 o pasudotox de moxetumomab (Moxe), se dirige a CD22 en neoplasias malignas de células B ; ha producido muchas remisiones completas y duraderas en la leucemia de células pilosas resistente a la quimioterapia y ahora se encuentra en un ensayo de fase 3 para obtener la aprobación de la FDA. [ 16 ] [ 17 ] Moxe también produjo remisiones completas en niños con leucemia linfoblástica aguda resistente a los fármacos y se está desarrollando para el tratamiento de esa enfermedad.

Otra inmunotoxina , SS1P, [ 18 ] se dirige al antígeno mesotelina . La mesotelina fue descubierta por Pastan y su colega Mark Willingham y es una diana prometedora para la inmunoterapia del cáncer , porque se expresa en muchos cánceres: mesotelioma, cáncer de ovario, pulmón, páncreas, estómago y colangiocarcinoma, pero no en órganos esenciales. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] SS1P ha demostrado actividad antitumoral en un ensayo de fase I cuando se combinó con quimioterapia. En un ensayo clínico recientemente finalizado, SS1P se combinó con los fármacos inmunosupresores ciclofosfamida y pentostatina y produjo regresiones tumorales importantes y sostenidas notables que duraron hasta 2 años en pacientes con mesotelioma avanzado resistente a la quimioterapia. [ 22 ] Nunca antes se había observado una reducción tumoral de esta magnitud y duración en el mesotelioma.

Los esfuerzos actuales de Pastan se centran en mejorar la actividad y la utilidad de las inmunotoxinas que ha desarrollado. Uno de los principales obstáculos para el éxito de la terapia RIT es que a menudo se forman anticuerpos que neutralizan la RIT, impidiendo ciclos de tratamiento adicionales. Pastan ha desarrollado métodos para producir RIT activas en las que se han identificado y silenciado los principales epítopos de células B y T. [ 23 ] [ 24 ] Se está preparando una RIT con inmunogenicidad reducida dirigida a cánceres que expresan mesotelina para comenzar los ensayos clínicos en 2014.

Premios

Referencias

  1. ↑ Pastan, I. y Perlman, RL: El papel del locus promotor lac en la regulación de la síntesis de β-galactosidasa por AMP cíclico 3′,5′. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 61: 1336-1342, 1968
  2. ↑ Pastan, I. y Perlman, RL: Monofosfato de adenosina cíclico en bacterias. (Artículo de revisión principal). Science 169: 339-344, 1970
  3. ↑ Pastan, I., Roth, J., y Macchia, V.: Unión de la hormona al tejido: El primer paso en la acción de las hormonas polipeptídicas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 56: 1802-1809, 1966
  4. ↑ Lefkowitz, R., Roth, J., Pricer, W. y Pastan, I.: Receptores de ACTH en la glándula suprarrenal: Unión específica de ACTH-125I y su relación con la adenil ciclasa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 65: 745-752, 1970
  5. ↑ Lefkowitz, R., Roth, J. y Pastan, I.: Efectos del calcio sobre la estimulación de la glándula suprarrenal por la ACTH: Separación de la unión hormonal de la activación de la adenil ciclasa. Nature 228: 864-866, 1970
  6. ↑ Levey, GS y Pastan, I.: Activación de la adenil ciclasa tiroidea por un estimulador tiroideo de acción prolongada. Life Sci. 9: 67-73, 1970
  7. ↑ Schlessinger, J., Shechter, Y., Cuatrecasas, P., Willingham, M., y Pastan, I.: Determinación cuantitativa de los coeficientes de difusión lateral de los complejos hormona-receptor de insulina y factor de crecimiento epidérmico en la membrana plasmática de fibroblastos cultivados. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75: 5353-5357, 1978
  8. ↑ Schlessinger, J., Shechter, Y., Willingham, MC y Pastan, I.: Visualización directa de la unión, agregación e internalización de la insulina y el factor de crecimiento epidérmico en células fibroblásticas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75: 2659-2663, 1978
  9. ↑ Willingham, MC y Pastan, I.: Visualización de proteínas fluorescentes en células vivas mediante microscopía de intensificación de vídeo (VIM). Cell 13: 501-507, 1978
  10. ↑ Willingham, MC y Pastan, I.: El receptosoma: un orgánulo intermedio o endocitosis mediada por receptores en fibroblastos cultivados. Cell 21: 67-77, 1980
  11. ↑ Xu, YH., Ishii, S., Clark, AJL, Sullivan, M., Wilson, RK, Ma, DP, Roe, BA, Merlino, GT y Pastan, I.: El ADNc del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano es homólogo a diversos ARN sobreproducidos en células de carcinoma A431. Nature 309: 806-810, 1984
  12. ↑ Merlino, GT, Xu, YH., Ishii, S., Clark, AJL, Semba, K., Toyoshima, K., Yamamoto, T. y Pastan, I.: Amplificación y expresión mejorada del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico en células de carcinoma humano A431. Science 224: 417-419, 1984
  13. ↑ Merlino, GT, Xu, Y.-h., Richert, N., Clark, AJL, Ishii, S., Banks-Schlegel, S. y Pastan, I.: Número de copias y expresión elevados del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico en una línea celular de carcinoma escamoso. J. Clin. Invest. 75: 1077-1079, 1985
  14. ↑ Velu, TJ, Beguinot, L., Vass, WC, Willingham, MC, Merlino, GT, Pastan, I., y Lowy, DR: Transformación dependiente de EGF por un protooncogén del receptor de EGF humano. Science 238: 1408-1410, 1987
  15. ↑ Hwang, J., FitzGerald, DJP, Adhya, S., y Pastan, I.: Dominios funcionales de la exotoxina de Pseudomonas identificados mediante análisis de deleción del gen expresado en E. coli. Cell 48: 129-136, 1987
  16. ↑ Kreitman, RJ, Wilson, WH, Bergeron, K., Raggio, M., Stetler-Stevenson, M., FitzGerald, DJ y Pastan, I.: Eficacia de la inmunotoxina recombinante anti-CD22 BL22 en la leucemia de células pilosas resistente a la quimioterapia. N. Engl. J. Med. 345: 241-247, 2001
  17. ↑ Kreitman, RJ, Tallman, MS, Robak, T., Coutre, S., Wilson, WH, Stetler-Stevenson, M., FitzGerald, DJ, Lechleider, R., y Pastan, I.: Ensayo de fase I de la inmunotoxina recombinante anti-CD22 Moxetumomab pasudotox (CAT-8015 o HA22) en pacientes con leucemia de células pilosas. J. Clin. Oncol. 30: 1822-1828, 2012
  18. ↑ Chowdhury, PS y Pastan, I. Mejora de la afinidad de los anticuerpos mediante la imitación de la hipermutación somática in vitro. Nature Biotechnol. 17: 568-572, 1999
  19. ↑ Chang, K., Pai, LH, Batra, JK, Pastan, I., y Willingham, MC: Caracterización del antígeno (CAK1) reconocido por el anticuerpo monoclonal K1 presente en cánceres de ovario y mesotelio normal. Cancer Res. 52: 181-186, 1992
  20. ↑ Chang, K., Pastan, I., y Willingham, MC: Aislamiento y caracterización de un anticuerpo monoclonal, K1, reactivo con cánceres de ovario y mesotelio normal. Int. J Cancer. 50: 373-381, 1992
  21. ↑ Chang, K. y Pastan, I.: Clonación molecular de la mesotelina, un antígeno de diferenciación presente en el mesotelio, los mesoteliomas y los cánceres de ovario. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 136-140, 1996
  22. ↑ Hassan, R., Miller, AC, Sharon, E., Thomas, A., Reynolds, JC, Ling, A., Kreitman, RJ, Miettinen, MM, Steinberg, SM, Fowler, DH y Pastan, I.: Regresiones importantes del cáncer en el mesotelioma tras el tratamiento con una inmunotoxina anti-mesotelina e inmunosupresión. Sci. Transl. Med. 5: 208ra147, 2013
  23. ↑ Liu, W., Onda, M., Lee, B., Kreitman, RJ, Hassan, R., Xiang, L., y Pastan, I.: Inmunotoxina recombinante diseñada para baja inmunogenicidad y antigenicidad mediante la identificación y el silenciamiento de epítopos de células B humanas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109: 11782-11787, 2012
  24. ↑ Mazor, R., Vassall, AN, Eberle, JA, Beers, R., Weldon, JE, Venzon, DJ, Tsang, KY, Benhar, I., y Pastan, I.: Identificación y eliminación de un epítopo inmunodominante de células T en inmunotoxinas recombinantes basadas en la exotoxina A de Pseudomonas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109: E3597-3603, 2012
  • Centro de Investigación del Cáncer - Sitio web de Pastan
  • Ira Pastan en el sitio web de investigación intramuros de los NIH