Irosustat

Irosustat ( DCI Nombre Internacional No Propietario , Nombre Adoptado en Estados Unidos ; nombres en clave de desarrollo STX-64 , 667-coumate , BN-83495 ; también conocido como oristusano ) es un inhibidor no esteroideo , irreversible y de administración oral de la esteroide sulfatasa (STS) y miembro de la clase de fármacos ésteres de aril sulfamato ^{[ 2 ]} que estaba siendo desarrollado por Sterix Ltd e Ipsen para el tratamiento de cánceres sensibles a las hormonas, como el cáncer de mama , el cáncer de próstata y el cáncer de endometrio , pero que aún no se ha comercializado. ^{[ 3 ] [ 1 ]} El fármaco ^{[ 4 ] [ 5 ]} fue diseñado y sintetizado por primera vez en el grupo del profesor Barry VL Potter en el Departamento de Farmacia y Farmacología de la Universidad de Bath , en colaboración con el profesor Michael J. Reed del Imperial College de Londres, y su desarrollo inicial se llevó a cabo a través de la empresa derivada de la universidad, Sterix Ltd, y fue supervisado por Cancer Research UK ( CRUK ). Los resultados del ensayo clínico "primero en su clase" en cáncer de mama de un inhibidor de STS en humanos se publicaron en 2006 ^{[ 6 ]} y se han informado estudios de optimización de dosis y datos clínicos adicionales. ^{[ 7 ]}

Al inhibir la STS, el irosustat previene la conversión de sulfatos esteroideos hormonalmente inactivos como el sulfato de DHEA (DHEA-S) y el sulfato de estrona (E1S) en sus respectivas formas activas, DHEA , dehidroepiandrosterona y estrona (que, a su vez, pueden transformarse en andrógenos y estrógenos más potentes , respectivamente). ^{[ 1 ]}

Se ha determinado la estructura cristalina por rayos X del fármaco unido a CAII. ^{[ 8 ]}

A pesar de que el irosustat se degrada rápidamente en el plasma ex vivo , esto se evita in vivo gracias a su secuestro casi completo dentro de los glóbulos rojos después de la administración oral, donde se une a la anhidrasa carbónica II (CA II) como su éster sulfamato esteroideo precursor E2MATE y, por lo tanto, evita el metabolismo de primer paso. ^{[ 9 ]}

En 2004, Sterix Ltd fue adquirida por Ipsen e Irosustat continuó su desarrollo a través de asociaciones académicas-industriales formales por parte de Ipsen con la Universidad de Bath y el Imperial College. El fármaco alcanzó la fase II de ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama hormonodependiente y cáncer de endometrio antes de la interrupción de su desarrollo inicial por parte de Ipsen como monoterapia para el cáncer de endometrio en mujeres con cáncer de endometrio avanzado/metastásico o recurrente con receptores de estrógeno positivos después de un análisis de futilidad de los datos del ensayo. ^{[ 3 ] [ 10 ]} Los resultados publicados en 2017 mostraron actividad clínica y un buen perfil de seguridad para Irosustat, con un 36% de pacientes con Irosustat vivos sin progresión a los 6 meses; el 11% mostró respuestas y se observó una enfermedad más estable (47%) en comparación con la terapia actual (32%), el progestágeno acetato de megestrol (MA). ^{[ 11 ]} Sin embargo, en general no hubo diferencias estadísticamente significativas entre Irosustat y el estándar de atención actual MA en las tasas de respuesta y supervivencia. También llegó a un ensayo de fase I en los EE. UU. para el cáncer de próstata, siendo seguro y bien tolerado en pacientes varones con cáncer de próstata resistente a la castración y terapia de privación de andrógenos en curso. La prueba de concepto farmacodinámica se demostró con Irosustat produciendo una inhibición casi completa de STS en tres dosis, y en todos los pacientes hubo una supresión notable de los parámetros endocrinos. ^{[ 12 ]} El desarrollo de Irosustat ha continuado con ensayos clínicos supervisados ​​por CRUK diseñados para explorar su actividad en el cáncer de mama temprano (ensayo IPET) ^{[ 13 ]} y también en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA) (ensayo IRIS). ^{[ 14 ]} El ensayo multicéntrico IRIS, un estudio clínico de fase II abierto, exploró el valor clínico de añadir un inhibidor de STS además de un IA de primera línea en pacientes con cáncer de mama avanzado. Se incluyeron mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+ que se habían beneficiado de un IA de primera línea pero que posteriormente presentaban progresión de la enfermedad. El ensayo IPET fue un estudio de ventana de oportunidad prequirúrgica que evaluó Irosustat por primera vez en cáncer de mama temprano ER+ y reclutó a mujeres posmenopáusicas con enfermedad temprana no tratada. Es importante destacar que estos datos son los primeros en demostrar la actividad clínica de Irosustat en cáncer de mama temprano, aunque en una pequeña población de pacientes. Los resultados de ambos ensayos se publicaron en 2017, mostrando evidencia de beneficio clínico y respaldando el concepto científico de la inhibición de STS. Ahora se requieren estudios más amplios. Irosustat también se evaluó como terapia combinada con un fármaco oralInhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas . ^{[ 15 ]} El desarrollo clínico continúa y el estado actual se revisó en 2018. ^{[ 16 ]}

La administración de 5  mg/día de irosustat a mujeres con cáncer de mama durante 5  días inhibió la actividad de la STS en un 98 a 99% en el tejido tumoral mamario y disminuyó significativamente los niveles séricos de estrona (en un 76%), estradiol (en un 39%), DHEA (en un 41%), androstenediol (en un 70%), androstenediona (en un 62%) y testosterona (en un 30%), mientras que los niveles de DHEA-S y E1S aumentaron ligeramente (en un 1,1% y un 7,4%, respectivamente). ^{[ 1 ]}

Es importante destacar que se demostró ^{[ 17 ]} que el tratamiento oral con irosustat alivia los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en un modelo murino, lo que indica que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica . Por lo tanto, los inhibidores de STS podrían emplearse potencialmente para tratar el envejecimiento y las enfermedades asociadas a él.

en pacientes.

• Inhibidores de la sulfatasa esteroidea

• Irosustat - AdisInsight