Hispanopedia WikiLa isomigrastatina es un análogo de la migrastatina , un compuesto orgánico que se encuentra de forma natural en la bacteria Streptomyces platensis . La isomigrastatina ha mostrado resultados prometedores como fármaco en el tratamiento del cáncer . En 2007 se publicó una síntesis de laboratorio. [ 1 ]
Síntesis
Síntesis total
La síntesis de migrastatina es un precursor de la isomigrastatina. Para sintetizar isomigrastatina, es necesario preparar los reactivos 11 y 15. [ 2 ] Mediante la reacción LACDAC, la reducción de Luche, el reordenamiento acuoso de Ferrier y la epoxidación, los reactivos 6, 7, 8, 9 y 10 se sintetizan para obtener 11. El aldehído 12 reacciona y se alquildenula con el reactivo de Witting 13 para formar 14, y 14 se hidrogena para obtener 15.
El siguiente paso sería el acoplamiento de los fragmentos intermedios 11 y 15. Mediante borohidruro de litio, se reduce la estructura lactólica del reactivo 11 para generar el alcohol 16, que también puede transformarse en 17. Acoplados con el fosforano 15, los reactivos 16 y 17 se oxidan para sintetizar el aldehído 18.
A continuación, la enona 18 se reduce mediante el catalizador (S)-Me-CBS Corey para obtener el intermedio 19, y se añade cianometilcuprato de litio para obtener el intermedio 21.
La acilación del alcohol 21 con el selenoácido racémico 23 da lugar al intermedio 24, y la metátesis de cierre de anillo de 24 produce el intermedio 26. Finalmente, se obtiene isomigrastatina mediante deselenación oxidativa.
Biosíntesis
En términos de producto natural, la isomigrastatina es el policétido que contiene glutarimida. [ 3 ] La biosíntesis de isomigrastatina comienza con el producto PKS 10 que se deriva de S. platensis. El producto PKS que carece del dominio metiltransferasa en el módulo-5, un dominio cetorreductasa en el módulo-8, y un dominio KR y un dominio enoilreductasa en el módulo-10 es necesario para sintetizar el intermedio para la isomigrastatina. Además de eso, se siguen cuatro pasos de modificación a través de los intermedios. Primero, hidroxilación en C-8. Segundo, O-metilación en OHC-8. Tercero, deshidratación en C-17 OH. Por último, se reduce el doble enlace C-16 y C-17. El producto PKS 10 luego se aísla para obtener isomigrastatina.
Referencias
- ^ Krauss, IJ; et al. (2007). "Síntesis total de (+) -isomigrastatina". Angewandte Chemie . 46 (29): 5576– 5579. doi : 10.1002/anie.200701837 . PMID 17583888 .
- ^ Krauss, Isaac J.; Mandal, Mihirbaran; Danishefsky, Samuel J. (2007). "Síntesis total de (+) -isomigrastatina". Edición internacional Angewandte Chemie . 46 (29): 5576– 5579. doi : 10.1002/anie.200701837 . PMID 17583888 .
- ↑ Ma, M., Kwong, T., Lim, SK, Ju, J., Lohman, JR, & Shen, B. (2013). Pasos posteriores a la sintasa de policétidos en la biosíntesis de isomigrastatina, con enzimas modificadoras de amplia especificidad de sustrato. Journal of the American Chemical Society, 135(7), 2489–2492. https://doi.org/10.1021/ja4002635
- Macrólidos
- Glutarimidas
- Alcoholes secundarios
- Éteres