Jamey Marth

Jamey Marth es biólogo molecular y celular. Actualmente forma parte del cuerpo docente del SBP Medical Discovery Institute en La Jolla, California, donde dirige el programa de Inmunidad y Patogénesis. ^{[ 1 ]}

Su investigación se ha centrado principalmente en cómo la glicosilación de proteínas contribuye al origen de enfermedades y síndromes comunes, como la diabetes , la sepsis , la colitis y la autoinmunidad . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

Marth obtuvo un doctorado en Farmacología de la Universidad de Washington en 1987. ^{[ 1 ] [ 6 ]} Durante su tiempo en Washington como estudiante de posgrado, fue tutorizado por Roger M. Perlmutter y Edwin G. Krebs . ^{[ 1 ]} Marth fue el primer estudiante de posgrado de Perlmutter. ^{[ 7 ]}

Después de su tiempo como científico en Oncogen Corporation en Seattle , Marth fue reclutado para el profesorado fundador del Centro de Investigación Biomédica en Vancouver, Columbia Británica, Canadá , donde también fue nombrado profesor en el Departamento de Genética Médica de la Universidad de Columbia Británica . ^{[ 1 ]} En 1995, George Palade y Marilyn Farquhar (entre otros) reclutaron a Marth para la Universidad de California, San Diego (UCSD) en el Departamento de Medicina Celular y Molecular. ^{[ 6 ]} A su llegada, fue nombrado Investigador del Instituto Médico Howard Hughes . ^{[ 6 ]} Marth pasó más de 14 años en este puesto en la UCSD. Su investigación en el HHMI y la UCSD ayudó a fortalecer un programa de glicobiología ya renombrado que se originó con Ajit Varki y que más tarde incluyó a Jeffrey Esko . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

En 2009, aceptó un puesto en la Universidad de California, Santa Bárbara (UCSB) y el Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham como Director del Centro de Nanomedicina. ^{[ 6 ]} Posteriormente, también se convirtió en el primer titular de la Cátedra Carbono en Bioquímica y Biología Molecular y en el titular de la Cátedra Mellichamp de Biología de Sistemas. ^{[ 5 ] [ 10 ]}

Se atribuye a la investigación de Marth el desarrollo de metodologías aplicables a la investigación de los orígenes de las enfermedades. Su concepción y codesarrollo de la mutagénesis condicional Cre-Lox ha proporcionado un medio para comprender mejor los fundamentos mecanísticos de las enfermedades y continúa siendo utilizada por científicos de todo el mundo. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Antes del desarrollo de la mutagénesis condicional, el uso de la recombinación homóloga se limitaba a la focalización y mutación sistémica de genes. ^{[ 16 ]} El uso de la mutagénesis condicional Cre-Lox por parte de Marth estableció la presencia y las funciones de múltiples enzimas, en algunos casos previamente desconocidas, que participan en la glicosilación de proteínas, un área de investigación que se ha convertido en un foco de exploración de los orígenes genéticos y metabólicos de las enfermedades. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Marth también utilizó la mutagénesis Cre-Lox para establecer un método reproducible para obtener modelos animales de genes esenciales ligados al cromosoma X. ^{[ 19 ]}

Los primeros estudios de Marth sobre la glicosilación y los enlaces de glicanos revelaron un profundo efecto en la inmunidad y contribuyeron a la génesis del subcampo relacionado denominado glicoinmunología. ^{[ 17 ] [ 20 ] [ 21 ]} El laboratorio de Marth descubrió conexiones entre enlaces de glicanos aberrantes y enfermedades autoinmunes, incluyendo el hecho de que la exposición de enlaces de glicanos inmaduros crípticos en mamíferos podría iniciar una inflamación estéril crónica que conduce al desarrollo de autoinmunidad. ^{[ 5 ] [ 18 ]} Estos hallazgos indicaron que la autoinmunidad puede precipitarse por la presencia de estructuras de glicanos anormales dentro del cuerpo. ^{[ 20 ] [ 22 ]}

El laboratorio de Marth también ha examinado detenidamente las bases moleculares y celulares de la diabetes tipo 2 y el papel que desempeña la glicosilación de proteínas en el origen de la enfermedad. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Su investigación demostró que la disfunción adquirida de las células beta pancreáticas era el principal contribuyente al inicio de la enfermedad y corroboró las opiniones de que la variación genética era improbable que fuera la causa principal de la diabetes tipo 2 asociada a la obesidad en humanos. ^{[ 23 ] [ 25 ]} En cambio, sus hallazgos revelaron que la glicosilación alterada de las células beta pancreáticas resultante de los niveles elevados de ácidos grasos en la obesidad inhibía la detección de glucosa , lo que resultaba en hiperglucemia con intolerancia a la glucosa. ^{[ 2 ] [ 26 ]} El equipo de investigación de Marth descubrió además que esta vía se inducía en pacientes humanos con diabetes tipo 2 y era responsable de una cantidad significativa de la resistencia a la insulina presente en la diabetes asociada a la obesidad inducida experimentalmente. ^{[ 2 ] [ 27 ]}

Los fundamentos patológicos de las enfermedades inflamatorias, incluida la sepsis, también han sido objeto de investigación por parte del laboratorio de Marth. ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 28 ]} Marth y sus colegas descubrieron el primer propósito fisiológico del receptor de Ashwell-Morell (AMR), una lectina de hepatocitos descubierta por Gilbert Ashwell y Anatol Morell. ^{[ 18 ] [ 29 ]} Los estudios de Marth revelaron la presencia de un mecanismo intrínseco de envejecimiento y recambio de proteínas secretadas, propuesto por primera vez por Ashwell y Morell en la década de 1960, que participa en el control de las vidas medias y las funciones de las glicoproteínas secretadas y de la superficie celular. ^{[ 18 ] [ 30 ]} Sus estudios identificaron además cómo se puede modular la función del AMR con fines terapéuticos. ^{[ 3 ]}

En 2008, Marth publicó una enumeración inicial de los componentes básicos de la vida, todos los cuales se engloban en los cuatro tipos de macromoléculas celulares (glicanos, lípidos , ácidos nucleicos y proteínas). ^{[ 31 ] [ 32 ]} Esta enumeración se ha convertido en un elemento didáctico de los textos de biología celular. Marth y otros colegas han señalado que solo la mitad de estas macromoléculas están codificadas por el genoma, lo que sugiere la necesidad de un enfoque más holístico en la investigación biomédica para comprender plenamente e intervenir en los orígenes y la progresión de las enfermedades. ^{[ 31 ] [ 33 ]}

• Grewal, PK; Aziz, PZ; Uchiyama, S.; Rubio, GR; Lardone, RD; Le, D.; Varki, N.; Nizet, V.; Marth, JD (2013). "Inducción de la protección del huésped en la sepsis neumocócica mediante la preactivación del receptor de Ashwell-Morell" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 110 (50): 20218– 20223. Bibcode : 2013PNAS..11020218G . doi : 10.1073/pnas.1313905110 . PMC 3864324. PMID 24284176 .  
• Ohtsubo, K.; Chen, MZ; Olefsky, JM; Marth, JD (2011). "Vía hacia la diabetes a través de la atenuación de la glicosilación de las células beta pancreáticas y el transporte de glucosa" . Nat . Med . 17 (9): 1067– 1075. doi : 10.1038/nm.2414 . PMC 3888087. PMID 21841783 .  
• Grewal, PK; Uchiyama, S.; Ditto, D.; Varki, N.; Le, DT; Nizet, V.; Marth, JD (2008). " El receptor de Ashwell atenúa la coagulopatía letal de la sepsis" . Nat. Med . 14 (6): 648– 655. doi : 10.1038/nm1760 . PMC 2853759. PMID 18488037 .  
• Marth, JD (2008). "Una visión unificada de los componentes básicos de la vida" . Nat . Cell Biol . 10 (9): 1015– 1016. doi : 10.1038/ncb0908-1015 . PMC 2892900. PMID 18758488 .  
• Marth, JD; Grewal, PK (2008). "Glicosilación de mamíferos en la inmunidad" . Nat . Rev. Immunol . 8 (11): 874– 887. doi : 10.1038/nri2417 . PMC 2768770. PMID 18846099 .  
• Green, RS; Stone, EL Tenno; Lehtonen, E.; Farquhar, MG; Marth, JD (2007). "La ramificación de N-glicanos en mamíferos protege contra el autorreconocimiento inmunitario innato y la inflamación en la patogénesis de enfermedades autoinmunes" . Immunity . 27 (2): 308– 320. doi : 10.1016/j.immuni.2007.06.008 . PMID 17681821 . 
• Ohtsubo, K.; Marth, JD (2006). "Glicosilación en los mecanismos celulares de la salud y la enfermedad" . Cell . 126 ( 5): 855– 867. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.019 . PMID 16959566. S2CID 9474696 .  
• Ohtsubo, K., y Marth, JD (2006). Mutagénesis condicional del genoma mediante recombinación de ADN sitio-específica. En: Transferencia de genes: entrega y expresión de ADN y ARN, un manual de laboratorio (Friedman y Rossi; eds.) Cold Spring Harbor Press, NY, pp.  587–602.
• Grewal, PK; Boton, M.; Rameriz, K.; Collins, BE; Saito, A.; Green, RS; Ohtsubo, K.; Chui, D.; Marth, JD (2006). "ST6Gal-I restringe la endocitosis del receptor de antígeno dependiente de CD22 y el reclutamiento de Shp-1 en la señalización inmune normal y patológica" . Mol . Cell. Biol . 26 (13): 4970– 4981. doi : 10.1128/mcb.00308-06 . PMC 1489171. PMID 16782884 .  
• Ohtsubo, K.; Takamatsu, S.; Minowa, MT; Yoshida, A.; Takeuchi, M.; Marth, JD (2005). " El control dietético y genético de la glicosilación del transportador de glucosa-2 promueve la secreción de insulina en la supresión de la diabetes" . Cell . 123 (7): 1307– 1321. doi : 10.1016/j.cell.2005.09.041 . PMID 16377570. S2CID 14509553 .  
• Chui, D.; Sellakumar, G.; Green, R.; Sutton-Smith, M.; McQuistan, T.; Marek, K.; Morris, H.; Dell, A.; Marth, JD (2001). "La remodelación genética de la glicosilación de proteínas in vivo induce una enfermedad autoinmune" . Proc Natl Acad Sci USA . 98 (3): 1142– 1147. Bibcode : 2001PNAS...98.1142C . doi : 10.1073/pnas.98.3.1142 . PMC 14722. PMID 11158608 .  
• Chui, D.; Oh-Eda, M.; Liao, YF; Panneerselvam, K.; Lal, A.; Marek, KW; Freeze, HH; Moremen, KW; Fukuda, MN; Marth, JD (1997). "La deficiencia de alfa-manosidasa- II produce diseritropoyesis y revela una vía alternativa en la biosíntesis de oligosacáridos" . Cell . 90 (1): 157– 67. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80322-0 . PMID 9230311. S2CID 6064567 .  
• Hennet, T; Hagen, FK; Tabak, LA; Marth, JD (1995-12-19). " Eliminación específica de células T de un gen de polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa mediante recombinación dirigida al sitio ". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 92 (26): 12070–12074. ISSN 0027-8424. PMID 8618846 .
• Orban, PC; Chui, D.; Marth, JD (1992-08-01). " Recombinación de ADN específica de tejido y sitio en ratones transgénicos ". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 89 (15): 6861–6865.