Dextromoramida

La dextromoramida ^{[ 4 ]} ( Palfium , Palphium , Jetrium , Dimorlin ) ^{[ 5 ]} es un analgésico opioide potente , aproximadamente tres veces más potente que la morfina pero de acción más corta. ^{[ 6 ]} Está sujeta a regímenes de prohibición de drogas , tanto a nivel internacional mediante tratados de la ONU como por el derecho penal de cada nación, y generalmente solo se prescribe en los Países Bajos .

La dextromoramida fue descubierta y patentada en 1956 por Paul Janssen en Janssen Pharmaceuticals , quien también descubrió el fentanilo , otro importante opioide sintético, ampliamente utilizado para tratar el dolor y en combinación con otros fármacos como anestésico, así como el haloperidol , la piritramida , la serie de loperamida - difenoxilato y otros fármacos importantes. ^{[ 7 ]}

La dextromoramida fue muy popular entre los consumidores de drogas en Australia y el Reino Unido en la década de 1970. ^{[ 8 ]} Su nombre comercial principal es Palfium, entre otros, aunque a mediados de 2004 se suspendió su comercialización en el Reino Unido debido a la escasez de precursores químicos. Si bien esto es cierto, se cree que hubo una escasez de dextromoramida de aproximadamente un año, y la verdadera razón por la que Palfium no se volvió a producir para el mercado británico es su alta adicción y potencia como analgésico oral. Su potencial de dependencia es similar al de la morfina, pero con un síndrome de abstinencia menos severo.

Los únicos países europeos que ahora usan la marca Palfium son los Países Bajos , Irlanda y Luxemburgo . Presumiblemente se puede importar a otros países de la zona Schengen bajo el Título 76 de dicho tratado que entró en vigor en 2002. Es una sustancia controlada de la Lista I de narcóticos en los Estados Unidos, con un DEA ACSCN de 9613 y una cuota de fabricación agregada anual de cero a partir de 2013, y había estado fuera de uso en los Estados Unidos durante aproximadamente una década cuando se promulgó la nueva Ley de Sustancias Controladas de 1970. Las sales de dextromoramida en uso son el hidrocloruro (coeficiente de conversión de base libre 0,915) y el tartrato (0,724). ^{[ 9 ]} La racemoramida y el intermedio de moramida también están controlados.

La principal ventaja de este fármaco es su rápido inicio de acción por vía oral y su alta biodisponibilidad, lo que significa que la administración oral produce casi el mismo efecto que la inyección. Además, tiene una tendencia relativamente baja a causar estreñimiento , un problema común con los analgésicos opioides utilizados para el alivio del dolor oncológico , y la tolerancia a sus efectos analgésicos se desarrolla de forma relativamente lenta en comparación con la mayoría de los demás opioides de acción corta. ^{[ 10 ]}

La dextromoramida tiene una semivida de eliminación media de 215,3  ±  78,4 minutos y un volumen de distribución de 0,58  ±  0,20  L/kg. ^{[ 11 ]} Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan entre 0,5 y 4,0  h después de la administración; la disminución de las concentraciones plasmáticas tras el pico sigue un patrón bifásico, con semividas de 0,4 a 1,6  h para la primera fase y de 6,3 a 21,8  h para la fase terminal. En aproximadamente el 40 % de los pacientes, las semividas oscilan entre 1,5 y 4,7  h, de forma monofásica. Menos del 0,06 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina en las 8  h posteriores a la administración. ^{[ 12 ]}

La dextromoramida es el isómero dextrógiro de la molécula de moramida. La molécula levógira se llama levomoramida , y una mezcla de ambas se llama racemoramida . Su nombre químico completo es (+)-1-(3-metil-4- morfolino -2,2- difenilbutiril )pirrolidina, y su fórmula molecular es C₂₅H₃₂N₂O₂ _{, con un peso atómico} de aproximadamente _{392,5 .}

La dextromoramida se descubrió durante la investigación de una familia de compuestos relacionados, las α,α-difenil-γ-dialquilaminobutiramidas, que no presentan actividad analgésica, pero son extremadamente activas fisiológicamente como inhibidores de las secreciones gástricas en humanos. Otros fármacos de esta serie muestran efectos antiespasmódicos y antihistamínicos, pero la mayor parte de la investigación se centró en los analgésicos.

Se investigaron exhaustivamente las relaciones estructura-actividad de esta familia de fármacos, y la dextromoramida representa la optimización de varias características estructurales diferentes;

(i) En el grupo 1-amida, solo los sustituyentes pirrolidina y dimetilamida fueron activos, siendo la pirrolidina más potente.

(ii) la cadena alquílica fue más potente cuando se metiló, la 3-metilación fue más potente que la 4-metilación, y en los análogos 3-metilados el isómero dextro fue más activo.

(iii) Si bien la morfolina, la dimetilamina, la pirrolidina y la piperidina fueron todas activas en el grupo 4-amina, la morfolina fue la más activa.

(iv) cualquier sustitución en los anillos fenilo reduce la actividad.

Así pues, la dextromoramida, con un anillo de pirrolidina en la posición 1-amida, un grupo dextrometilo en la posición 3 de la cadena alquílica, un anillo de morfolina alrededor del grupo 4-amina y ambos anillos fenilo sin sustituir, fue, con mucho, el compuesto más potente de toda esta serie y el único que se utilizó ampliamente en medicina (aunque la mezcla racémica racemoramida tuvo un uso limitado). ^{[ 13 ]}