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KDM2B

El gen humano KDM2B codifica la proteína lisina (K)-específica desmetilasa 2B. [ 5 ] Distribución tisular y subcelular KDM2B se expresa de forma amplia y elevada en los tejidos ...

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El gen humano KDM2B codifica la proteína lisina (K)-específica desmetilasa 2B. [ 5 ]

Distribución tisular y subcelular

KDM2B se expresa de forma amplia y elevada en los tejidos embrionarios (especialmente en el sistema nervioso central en desarrollo de los vertebrados). La expresión de KDM2B también se mantiene en la mayoría de los órganos de los adultos. [ 6 ] La proteína está presente en el nucleoplasma y se encuentra enriquecida en el nucléolo, donde se une a la región transcrita del ARN ribosómico para reprimir la transcripción de los genes del ARN ribosómico, lo que inhibe el crecimiento y la proliferación celular. [ 7 ]

Estructura

La proteína KDM2B tiene varios dominios, incluido un dominio JmjC que posee actividad de histona desmetilasa, desmetilando la lisina trimetilada-4 y la lisina dimetilada-36 de la histona H3. [ 8 ] [ 7 ] KDM2B reconoce y se une específicamente al ADN no metilado en islas CpG a través de su dominio de unión al ADN ZF-CxxC. [ 9 ] En consecuencia, KDM2B recluta el complejo represor de policomb no canónico 1.1 (ncPRC1) a las islas CpG no metiladas mediante una interacción directa con BCOR y PCGF1 [ 10 ] lo que conduce a la monoubiquitinación de la histona H2A en K119 y a la represión génica. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Función

Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas F-box, caracterizada por un motivo de aproximadamente 40 aminoácidos , la F-box. Las proteínas F-box constituyen una de las cuatro subunidades del complejo de ubiquitina ligasa llamado SCF (SKP1-cullin-F-box), que participa en la ubiquitinación dependiente de fosforilación . Las proteínas F-box se dividen en tres clases: Fbws, que contienen dominios WD-40; Fbls, que contienen repeticiones ricas en leucina ; y Fbxs, que contienen diferentes módulos de interacción proteína-proteína o ningún motivo reconocible. La proteína codificada por este gen pertenece a la clase Fbls. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción con empalme alternativo para este gen, pero no se ha determinado la longitud completa de algunas variantes. [ 5 ]

Como parte del complejo ncPRC1.1, se descubrió que KDM2B se recluta de forma rápida y transitoria a los sitios de daño del ADN de manera dependiente de PARP1 y TIMELESS para promover la monoubiquitinación de la histona H2A en K119, con la consiguiente disminución local de los niveles de H2A y un aumento de H2A.Z. Estos eventos promueven la represión transcripcional en las lesiones del ADN, la señalización de roturas de doble cadena y la reparación por recombinación homóloga. La actividad del complejo ncPRC1.1 en las lesiones del ADN fue necesaria para el reclutamiento adecuado de los dos complejos PRC1 canónicos (cPRC1.2 y cPRC1.4), definidos por sus subunidades PCGF, MEL18 y BMI1 respectivamente. Por lo tanto, el reclutamiento del complejo ncPRC1.1 representa un paso regulador temprano y crítico en la reparación por recombinación homóloga. [ 16 ]

Importancia clínica

La pérdida de KDM2B conduce a graves defectos del desarrollo (defectos de crecimiento en el cerebro, incluyendo falla en el cierre del tubo neural y malformaciones craneofaciales, desarrollo hematopoyético) que conducen a la letalidad embrionaria [ 17 ].

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000089094 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000029475 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Gen Entrez: Desmetilasa 2B específica de lisina (K)" .
  6. ↑ Saritas-Yildirim B, Pliner HA, Ochoa A, Silva EM (2015). "Identificación y expresión a nivel genómico de la familia de proteínas F-Box de Xenopus" . PLOS ONE . 10 (9) e0136929. Bibcode : 2015PLoSO..1036929S . doi : 10.1371/journal.pone.0136929 . PMC 4556705. PMID 26327321 .  
  7. 1 2 Frescas D, Guardavaccaro D, Bassermann F, Koyama-Nasu R, Pagano M (noviembre de 2007). "JHDM1B/FBXL10 es una proteína nucleolar que reprime la transcripción de genes de ARN ribosómico". Nature . 450 (7167): 309– 13. Bibcode : 2007Natur.450..309F . doi : 10.1038/nature06255 . PMID 17994099 . S2CID 4325942 .  
  8. ↑ Tsukada Y, Fang J, Erdjument-Bromage H, Warren ME, Borchers CH, Tempst P, Zhang Y (febrero de 2006). "Desmetilación de histonas por una familia de proteínas que contienen el dominio JmjC". Nature . 439 ( 7078): 811– 6. Bibcode : 2006Natur.439..811T . doi : 10.1038/nature04433 . PMID 16362057. S2CID 4415889 .  
  9. ↑ Farcas AM, Blackledge NP, Sudbery I, Long HK, McGouran JF, Rose NR, et al. (diciembre de 2012). Struhl K (ed.). " KDM2B vincula el complejo represor de Polycomb 1 (PRC1) con el reconocimiento de islas CpG" . eLife . 1 e00205. doi : 10.7554/eLife.00205 . PMC 3524939. PMID 23256043 .   
  10. ↑ Wong SJ, Gearhart MD, Taylor AB, Nanyes DR, Ha DJ, Robinson AK, et al. (octubre de 2016). " El reclutamiento de KDM2B del complejo del grupo Polycomb, PRC1.1, requiere la cooperación entre PCGF1 y BCORL1" . Structure . 24 (10): 1795–1801 . doi : 10.1016/j.str.2016.07.011 . PMC 5088048. PMID 27568929 .   
  11. ↑ Gao Z, Zhang J, Bonasio R, Strino F, Sawai A, Parisi F, et al. (febrero de 2012). " Los homólogos de PCGF, las proteínas CBX y RYBP definen complejos de la familia PRC1 funcionalmente distintos" . Molecular Cell . 45 (3): 344– 56. doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . PMC 3293217. PMID 22325352 .   
  12. ↑ Sánchez C, Sánchez I, Demmers JA, Rodriguez P, Strouboulis J, Vidal M (mayo de 2007). "Análisis proteómico de los interactores de Ring1B/Rnf2 identifica un nuevo complejo con la histona desmetilasa Fbxl10/Jhdm1B y el correpresor que interactúa con Bcl6" . Molecular & Cellular Proteomics . 6 (5): 820–34 . doi : 10.1074/mcp.M600275-MCP200 . PMID 17296600 . 
  13. ↑ Gearhart MD, Corcoran CM, Wamstad JA, Bardwell VJ (septiembre de 2006). "Las ubiquitina ligasas del grupo Polycomb y SCF se encuentran en un nuevo complejo BCOR que se recluta a los objetivos de BCL6" . Biología Molecular y Celular . 26 (18): 6880–9 . doi : 10.1128/MCB.00630-06 . PMC 1592854. PMID 16943429 .  
  14. ↑ Andricovich J, Kai Y, Peng W, Foudi A, Tzatsos A (marzo de 2016). "La histona desmetilasa KDM2B regula el compromiso de linaje en la hematopoyesis normal y maligna" . The Journal of Clinical Investigation . 126 (3): 905–20 . doi : 10.1172/JCI84014 . PMC 4767361. PMID 26808549 .  
  15. ^ Tamburri S, Lavarone E, Fernández-Pérez D, Conway E, Zanotti M, Manganaro D, Pasini D (febrero de 2020). "La monoubiquitinación de histona H2AK119 es esencial para la represión transcripcional mediada por Polycomb" . Célula molecular . 77 (4): 840–856.e5. doi : 10.1016/j.molcel.2019.11.021 . PMC 7033561 . PMID 31883952 .  
  16. ↑ Rona G, Roberti D, Yin Y, Pagan JK, Homer H, Sassani E, Zeke A, Busino L, Rothenberg E, Pagano M (julio de 2018). " El reclutamiento dependiente de PARP1 de la ubiquitina ligasa FBXL10-RNF68-RNF2 a los sitios de daño del ADN controla la carga de H2A.Z" . eLife . 7. doi : 10.7554 /eLife.38771 . PMC 6037479. PMID 29985131 .  
  17. ↑ Boulard, M; Edwards, JR; Bestor, TH (mayo de 2015). "FBXL10 protege los genes unidos a Polycomb de la hipermetilación". Nature Genetics . 45 (5): 479– 485. doi : 10.1038/ng.3272 . PMID 25848754. S2CID 205349859 .  

Lecturas adicionales

  • Fujino T, Hasegawa M, Shibata S, Kishimoto T, Imai S, Takano T (mayo de 2000). "PCCX1, una nueva proteína de unión al ADN con dedo PHD y dominio CXXC, está regulada por proteólisis". Biochemical and Biophysical Research Communications . 271 (2): 305–10 . doi : 10.1006/bbrc.2000.2614 . PMID 10799292 . 
  • Tzatsos A, Paskaleva P, Ferrari F, Deshpande V, Stoykova S, Contino G, Wong KK, Lan F, Trojer P, Park PJ, Bardeesy N (febrero de 2013). "KDM2B promueve el cáncer de páncreas a través de programas transcripcionales dependientes e independientes de Polycomb" . The Journal of Clinical Investigation . 123 (2): 727–39 . doi : 10.1172/JCI64535 . PMC 3561797. PMID 23321669 .  
  • Tzatsos A, Pfau R, Kampranis SC, Tsichlis PN (febrero de 2009). "Ndy1/KDM2B inmortaliza fibroblastos embrionarios de ratón reprimiendo el locus Ink4a/Arf" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (8): 2641–6 . Bibcode : 2009PNAS..106.2641T . doi : 10.1073/pnas.0813139106 . PMC 2650317. PMID 19202064 .  
  • Janzer A, Stamm K, Becker A, Zimmer A, Buettner R, Kirfel J (septiembre de 2012). "La histona desmetilasa H3K4me3 Fbxl10 es un regulador de la expresión de quimiocinas, la morfología celular y el metaboloma de los fibroblastos" . The Journal of Biological Chemistry . 287 (37): 30984–92 . doi : 10.1074/jbc.M112.341040 . PMC 3438931. PMID 22825849 .  
  • Frescas D, Guardavaccaro D, Bassermann F, Koyama-Nasu R, Pagano M (noviembre de 2007). "JHDM1B/FBXL10 es una proteína nucleolar que reprime la transcripción de genes de ARN ribosómico". Nature . 450 (7167): 309– 13. Bibcode : 2007Natur.450..309F . doi : 10.1038/ nature06255 . PMID 17994099. S2CID 4325942 .  
  • Koyama-Nasu R, David G, Tanese N (septiembre de 2007). "La proteína F-box Fbl10 es un nuevo represor transcripcional de c-Jun". Nature Cell Biology . 9 (9): 1074–80 . doi : 10.1038/ncb1628 . PMID 17704768. S2CID 30551299 .  
  • Szafranski K, Schindler S, Taudien S, Hiller M, Huse K, Jahn N, Schreiber S, Backofen R, Platzer M (2007). "Violación de las reglas de empalme: los dinucleótidos TG funcionan como sitios de empalme 3' alternativos en intrones dependientes de U2" . Genome Biology . 8 (8): R154. doi : 10.1186/gb-2007-8-8-r154 . ​​PMC 2374985. PMID 17672918 .  
  • Tsukada Y, Fang J, Erdjument-Bromage H, Warren ME, Borchers CH, Tempst P, Zhang Y (febrero de 2006). "Desmetilación de histonas por una familia de proteínas que contienen el dominio JmjC". Nature . 439 ( 7078): 811– 6. Bibcode : 2006Natur.439..811T . doi : 10.1038/nature04433 . PMID 16362057. S2CID 4415889 .  
  • Ge R, Wang Z, Zeng Q, Xu X, Olumi AF (julio de 2011). "La proteína F-box 10, una proteína antiapoptótica dependiente de NF-κB, regula la apoptosis inducida por TRAIL mediante la modulación de la vía c-Fos/c-FLIP" . Cell Death and Differentiation . 18 (7): 1184–95 . doi : 10.1038/cdd.2010.185 . PMC 3131965. PMID 21252908 .  
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8NHM5 (Lisina-específica desmetilasa 2B) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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