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Articulo de referencia

KDM4A

La lisina-específica desmetilasa 4A es una enzima que en humanos está codificada por el gen KDM4A . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Función Este gen pertenece a la familia del dominio Jumonji...

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La lisina-específica desmetilasa 4A es una enzima que en humanos está codificada por el gen KDM4A . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Función

Este gen pertenece a la familia del dominio Jumonji 2 (JMJD2) y codifica una proteína con un dominio JmjN, un dominio JmjC, un dominio JD2H, dos dominios TUDOR y dos dedos de zinc de tipo PHD. Esta proteína nuclear pertenece a la superfamilia de la hidroxilasa dependiente de alfa-cetoglutarato . Funciona como una desmetilasa específica de trimetilación , convirtiendo histonas trimetiladas específicas en los residuos de lisina 9 y 36 de la histona H3 a su forma dimetilada y residuos dimetilados de lisina 9 a monometilo, y como un represor transcripcional. [ 7 ] [ 8 ]

Se han encontrado alteraciones en este gen asociadas con inestabilidad cromosómica que conduce al cáncer. [ 9 ]

En humanos, el papel de Kdm4a como oncogén, o gen asociado al cáncer, está bien establecido. Está implicado en tumores de próstata, donde se sobreexpresa, [ 10 ] y estimula la proliferación celular en células de cáncer de colon, donde promueve la formación del propio tumor. [ 11 ] En líneas celulares de cáncer de pulmón, donde Kdm4a también se sobreexpresa, se coordina con otros oncogenes (como Ras ) para transformar células normales en células cancerosas al inhibir vías supresoras de tumores como p53 . [ 12 ] La supresión de Kdm4a en líneas celulares de cáncer de mama ha demostrado reducir la proliferación de células cancerosas a través de la detención del ciclo celular y disminuir la migración e invasión tumoral. [ 13 ]

En modelos de ratón, Kdm4a influye en varios procesos que conducen a la implantación del embrión. [ 14 ] La expresión de este gen se observa en todos los tejidos críticos para el sistema reproductivo femenino, incluyendo el hipotálamo, la hipófisis, el ovario, los oviductos y el útero, así como en el desarrollo embrionario. Se ha demostrado que la eliminación de este gen en ratones hembra interfiere negativamente con el mantenimiento de un ambiente uterino materno adecuado para recibir e implantar el blastocisto . También interfiere en el desarrollo embrionario temprano de las crías de las ratonas antes de la implantación, lo que conduce a la infertilidad. Si bien los mecanismos de ovulación y fertilización normales no se ven afectados, la infertilidad también puede deberse en parte a la disminución de los niveles de prolactina , una hormona crucial durante el proceso de embarazo. La eliminación de Kdm4a no tiene efecto sobre la fertilidad o viabilidad de las crías macho. [ 14 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000033326 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (junio de 1998). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. X. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que pueden codificar proteínas grandes in vitro" . DNA Research . 5 (3): 169–76 . doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID 9734811 . 
  6. ↑ Katoh M, Katoh M (junio de 2004). "Identificación y caracterización de genes de la familia JMJD2 in silico". International Journal of Oncology . 24 (6): 1623– 8. doi : 10.3892/ijo.25.3.759 . PMID 15138608 . 
  7. 1 2 "Gen Entrez: JMJD2A dominio jumonji que contiene 2A" .
  8. ↑ Ng, S., Kavanagh, K., McDonough, M. et al. Estructuras cristalinas de la histona desmetilasa JMJD2A revelan la base de la especificidad del sustrato. Nature 448, 87–91 (2007). https://doi.org/10.1038/nature05971
  9. ↑ Black JC, Manning AL, Van Rechem C, Kim J, Ladd B, Cho J, Pineda CM, Murphy N, Daniels DL, Montagna C, Lewis PW, Glass K, Allis CD, Dyson NJ, Getz G, Whetstine JR (2013). " La lisina desmetilasa KDM4A induce ganancia de copias específica del sitio y replicación repetida de regiones amplificadas en tumores" . Cell . 154 (3): 541– 55. doi : 10.1016/j.cell.2013.06.051 . PMC 3832053. PMID 23871696 .  
  10. ↑ Cloos PA, Christensen J, Agger K, Maiolica A, Rappsilber J , Torben A, Hansen KH, Helin K (28 de mayo de 2006). "El supuesto oncogén GASC1 desmetila la lisina 9 tri- y dimetilada en la histona H3". Nature . 442 ( 2006): 307–311 . Bibcode : 2006Natur.442..307C . doi : 10.1038/nature04837 . PMID 16732293. S2CID 2874903 .  
  11. ↑ Kim TD, Shin S, Berry WL, Oh S, Janknecht R (1 de diciembre de 2011). "La desmetilasa JMJD2A regula la apoptosis y la proliferación en células de cáncer de colon". Journal of Cellular Biochemistry . 113 (4): 1368– 1376. doi : 10.1002/jcb.24009 . PMID 22134899. S2CID 25318400 .  
  12. ↑ Mallette FA, Richard S (15 de noviembre de 2012). "JMJD2A promueve la transformación celular bloqueando la senescencia celular mediante la represión transcripcional del supresor tumoral CHD5" . Cell Reports . 2 (5): 1233– 1243. doi : 10.1016/j.celrep.2012.09.033 . PMID 23168260 . 
  13. ↑ Li BX, Zhang MC, Luo CL, Yang P, Li H, Xu HM, Xu HF, Shen YW, Xue AM, Zhao ZQ (3 de octubre de 2011). "Efectos del silenciamiento génico mediado por interferencia de ARN de JMJD2A en la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231 in vitro" . Journal of Experimental & Clinical Cancer Research . 30 (2011): 90. doi : 10.1186/1756-9966-30-90 . PMC 3215938. PMID 21962223 .  
  14. 1 2 Sankar A, Kooistra SM, Gonzalez JM, Ohlsson C, Poutanen M, Helin K (2017). "La expresión materna de la histona desmetilasa Kdm4a es crucial para el desarrollo preimplantacional" . Development . 144 (2017): 3264–3277 . doi : 10.1242/dev.155473 . PMID 28827393 . 

Lecturas adicionales

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  • Yoon HG, Chan DW, Reynolds AB, Qin J, Wong J (septiembre de 2003). "N-CoR media la represión dependiente de la metilación del ADN a través de una proteína de unión a metil CpG, Kaiso" . Molecular Cell . 12 (3): 723–34 . doi : 10.1016/j.molcel.2003.08.008 . PMID 14527417 . 
  • Brandenberger R, Wei H, Zhang S, Lei S, Murage J, Fisk GJ, Li Y, Xu C, Fang R, Guegler K, Rao MS, Mandalam R, Lebkowski J, Stanton LW (junio de 2004). "La caracterización del transcriptoma dilucida las redes de señalización que controlan el crecimiento y la diferenciación de las células ES humanas". Nature Biotechnology . 22 (6): 707–16 . doi : 10.1038/nbt971 . PMID 15146197. S2CID 27764390 .  
  • Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M, Sakakibara Y, Chiba J, Mizushima-Sugano J, Nakai K, Sugano S (septiembre de 2004). "La comparación de secuencias de genes humanos y de ratón revela una estructura de bloques homólogos en las regiones promotoras" . Genome Research . 14 (9): 1711–8 . doi : 10.1101/gr.2435604 . PMC 515316. PMID 15342556 .  
  • Gray SG, Iglesias AH, Lizcano F, Villanueva R, Camelo S, Jingu H, Teh BT, Koibuchi N, Chin WW, Kokkotou E, Dangond F (agosto de 2005). "Caracterización funcional de JMJD2A, una proteína de unión a histona desacetilasa y retinoblastoma" . La Revista de Química Biológica . 280 (31): 28507– 18. doi : 10.1074/jbc.M413687200 . PMID 15927959 . 
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  • Chen Z, Zang J, Kappler J, Hong X, Crawford F, Wang Q, Lan F, Jiang C, Whetstine J, Dai S, Hansen K, Shi Y, Zhang G (junio de 2007). "Base estructural del reconocimiento de una cola de histona metilada por JMJD2A" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (26): 10818–23 . Bibcode : 2007PNAS..10410818C . doi : 10.1073/pnas.0704525104 . PMC 1891149. PMID 17567753 .  
  • Ng SS, Kavanagh KL, McDonough MA, Butler D, Pilka ES, Lienard BM, Bray JE, Savitsky P, Gileadi O, von Delft F, Rose NR, Offer J, Scheinost JC, Borowski T, Sundstrom M, Schofield CJ, Oppermann U (julio de 2007). "Las estructuras cristalinas de la histona desmetilasa JMJD2A revelan la base de la especificidad del sustrato". Nature . 448 ( 7149): 87– 91. Bibcode : 2007Natur.448...87N . doi : 10.1038/nature05971 . PMID 17589501. S2CID 4331492 .  
  • Lee J, Thompson JR, Botuyan MV, Mer G (enero de 2008). "Modos de unión distintos especifican el reconocimiento de las histonas metiladas H3K4 y H4K20 por JMJD2A-tudor" . Nature Structural & Molecular Biology . 15 (1): 109–11 . doi : 10.1038/nsmb1326 . PMC 2211384. PMID 18084306 .  
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