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Diazepam

El diazepam , vendido bajo la marca Valium, entre otras, es un medicamento de la familia de las benzodiazepinas que actúa como ansiolítico . [ 18 ] Se utiliza para tratar divers...

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El diazepam , vendido bajo la marca Valium, entre otras, es un medicamento de la familia de las benzodiazepinas que actúa como ansiolítico . [ 18 ] Se utiliza para tratar diversas afecciones, como ansiedad , convulsiones , síndrome de abstinencia de alcohol , espasmos musculares , insomnio y síndrome de piernas inquietas . [ 18 ] También puede utilizarse para provocar pérdida de memoria durante ciertos procedimientos médicos. [ 19 ] [ 20 ] Puede administrarse por vía oral (por la boca), como supositorio (insertado en el recto), intramuscular (inyectado en el músculo), intravenosa (inyección en una vena) o como aerosol nasal . [ 6 ] [ 20 ] Cuando se inyecta por vía intravenosa, los efectos comienzan entre uno y cinco minutos y duran hasta una hora. [ 20 ] Cuando se toma por vía oral, los efectos comienzan entre 15 y 60 minutos después. [ 21 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia y problemas de coordinación. [ 10 ] [ 20 ] Los efectos secundarios graves son raros. [ 18 ] Incluyen un mayor riesgo de suicidio , disminución de la respiración y un riesgo paradójico de convulsiones si se usa con demasiada frecuencia en personas con epilepsia . [ 18 ] [ 20 ] [ 22 ] Ocasionalmente, puede ocurrir excitación o agitación . [ 23 ] [ 24 ] El uso prolongado puede resultar en tolerancia , dependencia y síntomas de abstinencia al reducir la dosis. [ 18 ] La interrupción abrupta después de un uso prolongado puede ser potencialmente peligrosa. [ 18 ] Después de la interrupción, los problemas cognitivos pueden persistir durante seis meses o más. [ 23 ] No se recomienda durante el embarazo o la lactancia. [ 20 ] Su mecanismo de acción funciona aumentando el efecto del neurotransmisor ácido gamma -aminobutírico (GABA). [ 23 ]

El diazepam fue patentado en 1959 por Hoffmann-La Roche . [ 18 ] [ 25 ] [ 26 ] Ha sido uno de los medicamentos más recetados en el mundo desde su lanzamiento en 1963. [ 18 ] En Estados Unidos fue el medicamento más vendido entre 1968 y 1982, vendiendo más de 2  mil millones de tabletas solo en 1978. [ 18 ] En 2023, fue el 183.º medicamento más comúnmente recetado en Estados Unidos, con más de 2  millones de recetas. [ 27 ] [ 28 ] En 1985 la patente expiró y hay más de 500 marcas disponibles en el mercado. [ 18 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 29 ]

Usos médicos

Comprimidos de diazepam (10, 5 y2  mg )

El diazepam se usa principalmente para tratar la ansiedad, el insomnio, los ataques de pánico y los síntomas de la abstinencia aguda de alcohol. También se usa como premedicación para inducir sedación, ansiólisis o amnesia antes de ciertos procedimientos médicos (p. ej., endoscopia ). [ 30 ] [ 31 ] En 2020, se aprobó su uso en los Estados Unidos como aerosol nasal para interrumpir la actividad convulsiva en personas con epilepsia . [ 6 ] [ 32 ] El diazepam es la benzodiazepina más utilizada para la reducción gradual de la dependencia a las benzodiazepinas debido a su vida media relativamente larga, lo que permite una reducción de dosis más eficiente. Las benzodiazepinas tienen una toxicidad relativamente baja en caso de sobredosis. [ 23 ]

El diazepam tiene varios usos, entre ellos:

Las dosis generalmente se determinan de forma individual, dependiendo de la afección que se esté tratando, la gravedad de los síntomas, el peso corporal del paciente y cualquier otra condición que pueda tener la persona. [ 39 ]

Convulsiones

El diazepam y el lorazepam intravenosos son tratamientos de primera línea para el estado epiléptico. [ 23 ] [ 41 ] Sin embargo, el lorazepam intravenoso tiene ventajas sobre el diazepam intravenoso, incluyendo una mayor tasa de finalización de las crisis y un efecto anticonvulsivo más prolongado. El gel de diazepam fue mejor que el gel de placebo para reducir el riesgo de que las crisis no cesaran. [ 42 ] El diazepam rara vez se usa para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia porque la tolerancia a sus efectos anticonvulsivos generalmente se desarrolla dentro de los seis a doce meses de tratamiento, lo que lo vuelve prácticamente inútil para ese propósito. [ 39 ] [ 43 ]

Los efectos anticonvulsivos del diazepam pueden ayudar en el tratamiento de las convulsiones debidas a una sobredosis de fármacos o a una toxicidad química como resultado de la exposición a sarín , VX o somán (u otros venenos organofosforados ), lindano , cloroquina , fisostigmina o piretroides . [ 39 ] [ 44 ]

El diazepam se usa a veces de forma intermitente para la prevención de convulsiones febriles que pueden ocurrir en niños menores de cinco años. [ 23 ] Las tasas de recurrencia se reducen, pero los efectos secundarios son comunes, y la decisión de tratar las convulsiones febriles (que son de naturaleza benigna) con medicamentos utiliza estos factores como parte de la evaluación. [ 45 ] No se recomienda el uso prolongado de diazepam para el tratamiento de la epilepsia; sin embargo, un subgrupo de individuos con epilepsia resistente al tratamiento se beneficia de las benzodiazepinas a largo plazo, y para estos individuos, se ha recomendado el clorazepato debido a su inicio más lento de tolerancia a los efectos anticonvulsivos. [ 23 ]

Abstinencia alcohólica

Debido a su duración de acción relativamente prolongada y a la evidencia de seguridad y eficacia, el diazepam se prefiere a otras benzodiazepinas para el tratamiento de personas que experimentan síndrome de abstinencia de alcohol de moderado a grave. [ 46 ] Una excepción a esto es cuando se requiere un medicamento intramuscular , en cuyo caso se recomienda lorazepam o midazolam . [ 46 ]

Otro

El diazepam se utiliza para el tratamiento de emergencia de la eclampsia cuando el sulfato de magnesio intravenoso y las medidas de control de la presión arterial han fracasado. [ 47 ] [ 48 ] Las benzodiazepinas no tienen propiedades analgésicas por sí mismas y generalmente se recomienda evitarlas en personas con dolor. [ 49 ] Sin embargo, las benzodiazepinas como el diazepam pueden utilizarse por sus propiedades relajantes musculares para aliviar el dolor causado por espasmos musculares y diversas distonías , incluido el blefaroespasmo . [ 50 ] [ 51 ] A menudo se desarrolla tolerancia a los efectos relajantes musculares de las benzodiazepinas como el diazepam. [ 52 ] El baclofeno se utiliza a veces como alternativa al diazepam. [ 53 ]

Disponibilidad

El diazepam se comercializa bajo más de 500 marcas en todo el mundo. [ 54 ] Se suministra en formas orales, inyectables, para inhalación y rectales. [ 39 ] [ 55 ] [ 56 ]

El ejército de los Estados Unidos emplea una preparación especializada de diazepam conocida como Antídoto Convulsivo, Agente Nervioso (CANA ), que contiene diazepam. Normalmente se entrega un kit CANA a los miembros del servicio, junto con treskits NAAK Mark I , cuando operan en circunstancias donde el despliegue de agentes nerviosos se considera un peligro potencial. Ambos kits administran los fármacos mediante autoinyectores . Están diseñados para su uso en la administración de los fármacos en el campo, en régimen de asistencia mutua o autoadministración, antes de la descontaminación y el traslado del paciente a un centro médico definitivo. [ 57 ]

Contraindicaciones

Se debe evitar el uso de diazepam, cuando sea posible, en personas con: [ 58 ]

Abuso y poblaciones especiales

  • Se toman precauciones contra el abuso y el mal uso de las benzodiazepinas cuando se prescriben a personas con dependencia del alcohol u otras drogas o que tienen trastornos psiquiátricos . [ 60 ]
  • Pacientes pediátricos
    • Para los menores de 18 años, este tratamiento generalmente no está indicado, excepto para el tratamiento de la epilepsia y el tratamiento pre o postoperatorio. Para este grupo de pacientes se suele utilizar la dosis efectiva más baja posible. [ 61 ]
    • En menores de 6 meses de edad, no se ha establecido la seguridad ni la eficacia; no se administra diazepam a los niños de este grupo de edad. [ 38 ] [ 61 ]
  • Los pacientes ancianos y muy enfermos pueden experimentar apnea o paro cardíaco . El uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central aumenta este riesgo. Generalmente se utiliza la dosis efectiva más pequeña posible para este grupo de personas. [ 61 ] [ 62 ] Los ancianos metabolizan las benzodiazepinas mucho más lentamente que los adultos jóvenes, y también son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas, incluso a niveles plasmáticos sanguíneos similares. Se recomienda que las dosis de diazepam sean aproximadamente la mitad de las administradas a personas más jóvenes, y el tratamiento se limita a un máximo de dos semanas. Las benzodiazepinas de acción prolongada como el diazepam no se recomiendan para los ancianos. [ 23 ] El diazepam también puede ser peligroso en pacientes geriátricos debido a un riesgo significativamente mayor de caídas. [ 63 ]
  • Las inyecciones intravenosas o intramusculares en personas hipotensas o en estado de shock se administran con cuidado y se controlan de cerca los signos vitales. [ 62 ]
  • Las benzodiazepinas, como el diazepam, son lipofílicas y penetran rápidamente las membranas, por lo que atraviesan rápidamente la placenta con una absorción significativa del fármaco. El uso de benzodiazepinas, incluido el diazepam, al final del embarazo, especialmente en dosis altas, puede provocar el síndrome del bebé hipotónico . [ 64 ] El diazepam, cuando se toma al final del embarazo, durante el tercer trimestre , causa un riesgo definido de un síndrome de abstinencia de benzodiazepinas grave en el recién nacido, con síntomas que incluyen hipotonía , renuencia a succionar, episodios de apnea , cianosis y respuestas metabólicas alteradas al estrés por frío. También puede presentarse el síndrome del bebé hipotónico y sedación en el recién nacido. Se ha informado que los síntomas del síndrome del bebé hipotónico y del síndrome de abstinencia neonatal de benzodiazepinas persisten desde horas hasta meses después del nacimiento. [ 65 ]

Efectos adversos

Las benzodiazepinas, como el diazepam, pueden causar amnesia anterógrada , confusión y sedación . Los ancianos son más propensos a la confusión, amnesia, ataxia, síntomas de resaca y caídas causadas por el diazepam. El uso prolongado de benzodiazepinas, como el diazepam, induce tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia. [ 23 ] Al igual que otras benzodiazepinas, el diazepam afecta la memoria a corto plazo y el aprendizaje de nueva información. El diazepam y otras benzodiazepinas pueden producir amnesia anterógrada, pero no amnesia retrógrada , lo que significa que la información aprendida antes de usar benzodiazepinas no se ve afectada. El uso a corto plazo de benzodiazepinas no produce tolerancia, y los ancianos son más sensibles a ellas. [ 66 ] Además, después de suspender las benzodiazepinas, los problemas cognitivos pueden durar al menos seis meses; no está claro si estos problemas duran más de seis meses o son permanentes. Las benzodiazepinas también pueden causar o empeorar la depresión. [ 23 ] Las infusiones o inyecciones intravenosas repetidas de diazepam para el tratamiento de convulsiones, por ejemplo, pueden provocar toxicidad farmacológica, incluyendo depresión respiratoria, sedación e hipotensión . También puede desarrollarse tolerancia a las infusiones de diazepam si se administran durante más de 24 horas. [ 23 ] Los sedantes y somníferos, incluido el diazepam, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [ 67 ]

En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la advertencia en recuadro para todos los medicamentos benzodiazepínicos para describir los riesgos de abuso, mal uso, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos de la clase. [ 68 ]

El diazepam tiene una serie de efectos secundarios comunes a la mayoría de las benzodiazepinas, entre los que se incluyen:

Con menor frecuencia, pueden ocurrir reacciones paradójicas , como nerviosismo, irritabilidad, excitación, empeoramiento de las convulsiones, insomnio, calambres musculares, cambios en la libido y , en algunos casos, ira y violencia. Estas reacciones adversas son más probables en niños, ancianos y personas con antecedentes de un trastorno por consumo de sustancias , como un trastorno por consumo de alcohol , o antecedentes de comportamiento agresivo. [ 23 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] En algunas personas, el diazepam puede aumentar la propensión a la autolesión y, en casos extremos, puede provocar tendencias o actos suicidas. [ 73 ] Muy raramente puede ocurrir distonía . [ 74 ]

El diazepam puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Esta afectación se agrava con el consumo de alcohol, ya que ambos actúan como depresores del sistema nervioso central . [ 38 ]

Durante la terapia, generalmente se desarrolla tolerancia a los efectos sedantes, pero no a los efectos ansiolíticos y miorrelajantes. [ 75 ]

Los pacientes con ataques graves de apnea durante el sueño pueden experimentar depresión respiratoria (hipoventilación), lo que puede provocar un paro respiratorio y la muerte. [ 76 ]

Diazepam en dosis de5  mg o más provocan un deterioro significativo en el rendimiento de alerta combinado con una mayor sensación de somnolencia. [ 77 ]

Tolerancia y retirada

El diazepam, al igual que otras benzodiazepinas , puede causar tolerancia, dependencia física, trastorno por consumo de sustancias y síndrome de abstinencia . La abstinencia de diazepam u otras benzodiazepinas suele provocar síntomas similares a los observados durante la abstinencia de barbitúricos o alcohol. Cuanto mayor sea la dosis y más tiempo se tome el fármaco, mayor será el riesgo de experimentar síntomas de abstinencia desagradables. [ 78 ]

Los síntomas de abstinencia pueden aparecer con dosis estándar y también tras un uso a corto plazo, y pueden variar desde insomnio y ansiedad hasta síntomas más graves, como convulsiones y psicosis. En ocasiones, los síntomas de abstinencia pueden asemejarse a afecciones preexistentes y dar lugar a diagnósticos erróneos. El diazepam puede producir síntomas de abstinencia menos intensos debido a su larga semivida de eliminación . [ 46 ]

Se recomienda suspender el tratamiento con benzodiazepinas lo antes posible mediante una reducción gradual y lenta de la dosis. [ 23 ] [ 79 ] Se desarrolla tolerancia a los efectos terapéuticos de las benzodiazepinas; por ejemplo, se produce tolerancia a los efectos anticonvulsivos y, como resultado, las benzodiazepinas no se recomiendan generalmente para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia. Los aumentos de dosis pueden superar los efectos de la tolerancia, pero esta puede desarrollarse a la dosis más alta y aumentar los efectos adversos. El mecanismo de tolerancia a las benzodiazepinas incluye el desacoplamiento de los sitios receptores , alteraciones en la expresión génica , regulación negativa de los sitios receptores y desensibilización de los sitios receptores al efecto del GABA. Aproximadamente un tercio de las personas que toman benzodiazepinas durante más de cuatro semanas se vuelven dependientes y experimentan síndrome de abstinencia al suspender el tratamiento. [ 23 ]

Las diferencias en las tasas de abstinencia (50-100%) varían según la muestra de pacientes. Por ejemplo, en una muestra aleatoria de usuarios de benzodiazepinas a largo plazo, generalmente se observa que alrededor del 50% experimenta pocos o ningún síntoma de abstinencia, mientras que el otro 50% experimenta síntomas de abstinencia notables. Ciertos grupos de pacientes específicos muestran una tasa más alta de síntomas de abstinencia notables, hasta el 100%. [ 80 ]

La ansiedad de rebote , más grave que la ansiedad basal, también es un síntoma de abstinencia común al suspender el diazepam u otras benzodiazepinas. [ 81 ] Por lo tanto, el diazepam solo se recomienda para terapia a corto plazo a la dosis más baja posible debido a los riesgos de problemas de abstinencia graves con dosis bajas incluso después de una reducción gradual. [ 82 ] El riesgo de dependencia farmacológica al diazepam es significativo, y los pacientes experimentan síntomas del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas si se toma durante seis semanas o más. [ 83 ] En humanos, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos del diazepam ocurre con frecuencia. [ 84 ]

Dependencia

El uso inadecuado o excesivo de diazepam puede provocar dependencia . Las personas con un riesgo particularmente alto de abuso de diazepam, trastorno por consumo de sustancias o dependencia son:

  • Personas con antecedentes de trastorno por consumo de sustancias o dependencia de sustancias. [ 38 ] [ 85 ] La investigación sugiere que el diazepam puede aumentar la motivación para el consumo de alcohol y los antojos en algunas personas con antecedentes de consumo problemático de alcohol. [ 86 ]
  • Personas con trastornos graves de la personalidad, como el trastorno límite de la personalidad . [ 87 ]

Los pacientes de los grupos mencionados son monitoreados muy de cerca durante la terapia para detectar signos de abuso y el desarrollo de dependencia. Se recomienda suspender la terapia si se observa alguno de estos signos. Si se ha desarrollado dependencia, la terapia se suspende gradualmente para evitar síntomas de abstinencia graves. En estos casos, no se recomienda la terapia a largo plazo. [ 38 ] [ 85 ]

A las personas con sospecha de dependencia a las benzodiacepinas se les reduce la dosis de forma muy gradual. El síndrome de abstinencia puede ser mortal, especialmente cuando se han tomado dosis excesivas durante periodos prolongados. Por lo tanto, se aplica la misma prudencia tanto si la dependencia se ha producido en contextos terapéuticos como recreativos. [ 88 ]

El diazepam se considera una buena opción para la reducción gradual de dosis en personas que consumen altas dosis de otras benzodiazepinas, ya que tiene una vida media prolongada, por lo que los síntomas de abstinencia son tolerables. [ 89 ] El proceso es muy lento (generalmente de 14 a 28 semanas), pero se considera seguro cuando se realiza correctamente. [ 90 ]

Sobredosis

Una persona que ha consumido demasiado diazepam suele presentar uno o más de estos síntomas aproximadamente cuatro horas después de una presunta sobredosis: [ 38 ] [ 91 ]

  • Modorra
  • confusión mental
  • Hipotensión
  • Función motora deteriorada
    • Reflejos alterados
    • Coordinación deteriorada
    • Alteración del equilibrio
    • Mareo
  • Coma

Aunque no suele ser mortal cuando se toma solo, una sobredosis de diazepam se considera una emergencia médica y generalmente requiere la atención inmediata del personal médico. El antídoto para una sobredosis de diazepam (o cualquier otra benzodiazepina) es el flumazenil (Anexate). Este fármaco se utiliza únicamente en casos de depresión respiratoria grave o complicaciones cardiovasculares. Dado que el flumazenil es un fármaco de acción corta y los efectos del diazepam pueden durar días, pueden ser necesarias varias dosis de flumazenil. También puede ser necesaria la respiración artificial y la estabilización de las funciones cardiovasculares. Aunque no está indicado de forma rutinaria, se puede utilizar carbón activado para la descontaminación del estómago tras una sobredosis de diazepam. El vómito está contraindicado. La diálisis es mínimamente eficaz. La hipotensión puede tratarse con levarterenol o metaraminol . [ 38 ] [ 39 ] [ 91 ] [ 92 ]

La LD50 oral (dosis letal en el 50% de la población) del diazepam es720  mg/kg en ratones y1240  mg/kg en ratas. [ 38 ] DJ Greenblatt y colegas informaron en 1978 sobre dos pacientes que habían tomado500  mg yLos pacientes que recibieron 2000  mg de diazepam, respectivamente, entraron en coma moderadamente profundo y fueron dados de alta en 48 horas sin haber experimentado complicaciones importantes, a pesar de tener altas concentraciones de diazepam y sus metabolitos desmetildiazepam , oxazepam y temazepam, según las muestras tomadas en el hospital y durante el seguimiento. [ 93 ]

Las sobredosis de diazepam con alcohol, opiáceos u otros depresores pueden ser fatales. [ 92 ] [ 94 ]

Interacciones

Si se administra diazepam concomitantemente con otros fármacos, se recomienda prestar atención a las posibles interacciones farmacológicas. Se debe tener especial cuidado con los fármacos que potencian los efectos del diazepam, como los barbitúricos, las fenotiazinas , los opioides y los antidepresivos . [ 38 ]

El diazepam no aumenta ni disminuye la actividad de las enzimas hepáticas ni altera el metabolismo de otros compuestos. No hay evidencia que sugiera que el diazepam altere su metabolismo con la administración crónica. [ 39 ]

Los agentes que afectan las vías del citocromo P450 hepático o la conjugación pueden alterar la velocidad del metabolismo del diazepam. Se espera que estas interacciones sean más significativas con el tratamiento prolongado con diazepam, y su relevancia clínica es variable. [ 39 ]

Farmacología

 Envase de Valium de 5 mg de Roche (Australia)

El diazepam es una benzodiazepina "clásica" de acción prolongada. Otras benzodiazepinas clásicas incluyen clordiazepóxido , clonazepam , lorazepam , oxazepam , nitrazepam , temazepam , flurazepam , bromazepam y clorazepato . [ 102 ] El diazepam tiene propiedades anticonvulsivas . [ 103 ] Las benzodiazepinas actúan a través de sitios de unión de benzodiazepinas micromolares como bloqueadores de los canales de calcio e inhiben significativamente la captación de calcio sensible a la despolarización en preparaciones de células nerviosas de rata. [ 104 ]

El diazepam inhibe la liberación de acetilcolina en sinaptosomas del hipocampo de ratón . Esto se ha descubierto midiendo la captación de colina de alta afinidad dependiente de sodio en células cerebrales de ratón in vitro , tras el pretratamiento de los ratones con diazepam in vivo . Esto podría contribuir a explicar las propiedades anticonvulsivas del diazepam. [ 105 ]

El diazepam se une con alta afinidad a las células gliales en cultivos celulares animales. [ 106 ] Se ha descubierto que el diazepam en dosis altas disminuye el recambio de histamina en el cerebro de ratones a través de la acción del diazepam en el complejo receptor benzodiazepina-GABA. [ 107 ] El diazepam también disminuye la liberación de prolactina en ratas. [ 108 ]

Mecanismo de acción

Las benzodiazepinas son moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA tipo A ( GABA A ). Los receptores GABA A son canales iónicos selectivos de cloruro regulados por ligando que se activan por el GABA , el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. La unión de las benzodiazepinas a este complejo receptor promueve la unión del GABA, lo que a su vez aumenta la conducción total de iones cloruro a través de la membrana celular neuronal. Este aumento en el influjo de iones cloruro hiperpolariza el potencial de membrana de la neurona . Como resultado, la diferencia entre el potencial de reposo y el potencial umbral aumenta, y la probabilidad de disparo neuronal disminuye. En consecuencia, se reduce la activación de los sistemas cortical y límbico en el sistema nervioso central. [ 1 ]

El receptor GABA A es un heterómero compuesto por cinco subunidades, siendo las más comunes dos α, dos β y una γ (α2β2γ). Para cada subunidad, existen muchos subtipos (α1–6, β1–3 y γ1–3). Los receptores GABA A que contienen la subunidad α1 median los efectos sedantes, amnésicos anterógrados y, en parte, los anticonvulsivos del diazepam. Los receptores GABA A que contienen α2 median las acciones ansiolíticas y, en gran medida, los efectos miorrelajantes. Los receptores GABA A que contienen α3 y α5 también contribuyen a las acciones miorrelajantes de las benzodiazepinas, mientras que se ha demostrado que los receptores GABA A que comprenden la subunidad α5 modulan los efectos de las benzodiazepinas sobre la memoria temporal y espacial. [ 109 ] El diazepam no es el único fármaco que actúa sobre estos receptores GABA A. Fármacos como el flumazenil también se unen al GABA A para inducir sus efectos. [ 110 ]

El diazepam parece actuar sobre áreas del sistema límbico , el tálamo y el hipotálamo , induciendo efectos ansiolíticos. Los fármacos benzodiazepínicos, incluido el diazepam, aumentan los procesos inhibitorios en la corteza cerebral . [ 111 ]

Las propiedades anticonvulsivas del diazepam y otras benzodiazepinas pueden deberse, en parte o en su totalidad, a su unión a los canales de sodio dependientes de voltaje en lugar de a los receptores GABA A. La descarga repetitiva sostenida parece estar limitada por el efecto de las benzodiazepinas de ralentizar la recuperación de los canales de sodio tras la inactivación. [ 112 ]

Las propiedades relajantes musculares del diazepam se producen mediante la inhibición de las vías polisinápticas en la médula espinal. [ 113 ]

Farmacocinética

El diazepam se puede administrar por vía oral, intravenosa (siempre diluido, ya que es doloroso y dañino para las venas), intramuscular (IM) o como supositorio . [ 39 ]

El inicio de la acción es de uno a cinco minutos para la administración IV y de 15 a 30 minutos para la administración IM. La duración de los efectos farmacológicos máximos del diazepam es de 15 minutos a una hora para ambas vías de administración. [ 69 ] La vida media del diazepam, en general, es de 30 a 56 horas. [ 1 ] Los niveles plasmáticos máximos ocurren entre 30 y 90 minutos después de la administración oral y entre 30 y 60 minutos después de la administración intramuscular; después de la administración rectal, los niveles plasmáticos máximos ocurren después de 10 a 45 minutos. El diazepam se une fuertemente a las proteínas plasmáticas , con un 96-99% del fármaco absorbido unido a proteínas. La vida media de distribución del diazepam es de dos a 13 minutos. [ 23 ]

El diazepam es altamente liposoluble y se distribuye ampliamente por todo el cuerpo tras su administración. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta , y se excreta en la leche materna. Tras su absorción, el diazepam se redistribuye en el tejido muscular y adiposo . Las dosis diarias continuas de diazepam alcanzan rápidamente una alta concentración en el organismo (principalmente en el tejido adiposo ), muy superior a la dosis real administrada en un día determinado. [ 23 ] [ 39 ]

El diazepam se almacena preferentemente en algunos órganos, incluido el corazón. La absorción por cualquier vía de administración y el riesgo de acumulación aumentan significativamente en el recién nacido , y la suspensión del diazepam durante el embarazo y la lactancia está clínicamente justificada. [ 114 ]

El diazepam se metaboliza oxidativamente mediante desmetilación ( CYP2C9 , 2C19 , 2B6 , 3A4 y 3A5 ), hidroxilación (CYP3A4 y 2C19) y glucuronidación en el hígado, como parte del sistema enzimático del citocromo P450 . Presenta varios metabolitos farmacológicamente activos . El principal metabolito activo del diazepam es el desmetildiazepam (también conocido como nordazepam). Otros metabolitos activos son el temazepam y el oxazepam , metabolitos menores . Estos metabolitos se conjugan con glucurónido y se excretan principalmente en la orina. Debido a la presencia de estos metabolitos activos, las concentraciones séricas de diazepam por sí solas no son útiles para predecir los efectos del fármaco. El diazepam tiene una semivida bifásica de aproximadamente uno a tres días y de dos a siete días para el metabolito activo desmetildiazepam. [ 23 ] La mayor parte del fármaco se metaboliza; se excreta muy poco diazepam sin cambios. [ 39 ] La semivida de eliminación del diazepam y también del metabolito activo desmetildiazepam aumenta significativamente en los ancianos, lo que puede resultar en una acción prolongada, así como en la acumulación del fármaco durante la administración repetida. [ 115 ]

Síntesis

La síntesis de diazepam se logró por primera vez mediante una ruta de reacción desarrollada por Leo Sternbach y su equipo en Hoffmann-La Roche a finales de la década de 1950.

El método de Sternbach comenzó con 2-amino-5-clorobenzofenona , la cual se somete a ciclocondensación con hidrocloruro de éster etílico de glicina para construir el núcleo de benzodiazepina. Este núcleo se alquila posteriormente en el nitrógeno en la posición 1 utilizando sulfato de dimetilo en presencia de metóxido de sodio y metanol bajo reflujo. Si bien la transformación directa de 2-amino-5-clorobenzofenona a Nordazepam es conceptualmente sencilla, un enfoque alternativo que implica el tratamiento de 2-amino-5-clorobenzofenona con cloruro de cloroacetilo , seguido de amonización y calentamiento, culmina en Nordazepam con un rendimiento mejorado y facilita los procesos de purificación. [ 116 ]

Detección en fluidos corporales

El diazepam puede cuantificarse en sangre o plasma para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados, proporcionar evidencia en un arresto por conducir bajo los efectos del alcohol o ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Las concentraciones de diazepam en sangre o plasma suelen estar en un rango de0,1–1,0 mg/L  en personas que reciben el fármaco con fines terapéuticos. La mayoría de los inmunoensayos comerciales para la clase de fármacos benzodiazepínicos presentan reactividad cruzada con el diazepam, pero la confirmación y cuantificación se realizan habitualmente mediante técnicas cromatográficas . [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]

Ambiental

El diazepam es un contaminante ambiental común que se encuentra cerca de asentamientos humanos. [ 120 ]

Química

El diazepam no posee centros quirales en su estructura, pero sí dos conformaciones : la conformación 'P' y la conformación 'M'. El diazepam es una mezcla equimolar, y se ha demostrado mediante espectroscopia de dicroísmo circular (CD) en soluciones de proteínas séricas que la conformación 'P' es la preferida para la unión a la glicoproteína α1-ácida.

El fármaco diazepam se presenta como un polvo cristalino de color blanco amarillento pálido, sin olor característico y con un bajo peso molecular (PM = 284,74 g/mol [ 19 ] ). Esta clásica aril 1,4-benzodiazepina posee tres aceptores y ningún donador de enlaces de hidrógeno. El diazepam es moderadamente lipofílico con un valor de LogP (coeficiente de partición octanol-agua) de 2,82 e hidrofílico con un valor de TPSA (área de superficie polar topológica) de 32,7 Ų. [ 19 ] El valor de LogP indica que el diazepam tiende a disolverse más fácilmente en entornos lipídicos, como cloroformo, acetona, etanol y éter, en comparación con el agua. El valor de TPSA implica que un segmento de la molécula exhibe un grado de polaridad o hidrofilicidad y representa el área de superficie colectiva de los átomos polares, como el oxígeno o el nitrógeno, junto con sus átomos de hidrógeno conectados. Un valor de TPSA de 32,7 Ų indica un nivel moderado de polaridad dentro del compuesto. El TPSA es especialmente útil en química médica, ya que muestra la capacidad de una molécula para penetrar las células. Las moléculas con un valor de PSA menor de 60–70 Ų tienen una mejor capacidad para penetrar las células. [ 121 ] El equilibrio entre sus características lipofílicas e hidrofílicas puede afectar varios aspectos del comportamiento de la molécula, incluyendo su solubilidad, absorción, distribución, metabolismo y posibles interacciones dentro del sistema biológico.

El diazepam es, en general, una molécula estable. La Farmacopea Británica lo clasifica como muy poco soluble en agua, soluble en alcohol y fácilmente soluble en cloroformo. La Farmacopea de los Estados Unidos clasifica el diazepam como soluble 1 en 16 de alcohol etílico, 1 en 2 de cloroformo, 1 en 39 de éter y prácticamente insoluble en agua. El pH del diazepam es neutro (es decir, pH = 7). [ 122 ] El diazepam tiene una vida útil de cinco años para los comprimidos orales y de tres años para las soluciones IV/IM. [ 39 ] El diazepam se almacena a temperatura ambiente (15–30  °C). La solución para inyección parenteral se mantiene protegida de la luz y de la congelación. Las formas orales se almacenan en recipientes herméticos y protegidas de la luz. [ 55 ]

El diazepam puede ser absorbido por los plásticos, por lo que las preparaciones líquidas no se conservan en frascos ni jeringas de plástico, etc. Por consiguiente, puede filtrarse a las bolsas y tubos de plástico utilizados para las infusiones intravenosas. La absorción parece depender de varios factores, como la temperatura, la concentración, el caudal y la longitud del tubo. No se debe administrar diazepam si se ha formado un precipitado que no se disuelve. [ 55 ]

Historia

El diazepam fue la segunda benzodiazepina inventada por Leo Sternbach de Hoffmann-La Roche en la planta de la compañía en Nutley, Nueva Jersey [ 123 ] , después del clordiazepóxido (Librium), que fue aprobado para su uso en 1960. Lanzado en 1963 como una versión mejorada de Librium, el diazepam se hizo increíblemente popular, lo que ayudó a Roche a convertirse en un gigante de la industria farmacéutica. Es 2,5 veces más potente que su predecesor, al que superó rápidamente en ventas. Tras este éxito inicial, otras compañías farmacéuticas comenzaron a introducir otros derivados de las benzodiazepinas. [ 124 ]

Las benzodiazepinas ganaron popularidad entre los profesionales médicos como una mejora con respecto a los barbitúricos , que tienen un índice terapéutico comparativamente estrecho y son mucho más sedantes a dosis terapéuticas. Las benzodiazepinas también son mucho menos peligrosas; la muerte rara vez ocurre por sobredosis de diazepam, excepto en casos en los que se consume con grandes cantidades de otros depresores (como alcohol u opioides). [ 92 ] Los fármacos benzodiazepínicos como el diazepam inicialmente contaron con un amplio apoyo público, pero con el tiempo la opinión cambió a una de creciente crítica y peticiones de restricciones en su prescripción. [ 125 ]

Comercializado por Roche mediante una campaña publicitaria ideada por la Agencia William Douglas McAdams bajo el liderazgo de Arthur Sackler , [ 126 ] el diazepam fue el fármaco más vendido en Estados Unidos entre 1969 y 1982, con ventas anuales máximas en 1978 de 2300  millones de comprimidos. [ 124 ] El diazepam, junto con el oxazepam , el nitrazepam y el temazepam , representa el 82 % del mercado de benzodiazepinas en Australia. [ 127 ] Si bien los psiquiatras siguen prescribiendo diazepam para el alivio a corto plazo de la ansiedad, la neurología ha tomado la delantera en la prescripción de diazepam para el tratamiento paliativo de ciertos tipos de epilepsia y actividad espástica, por ejemplo, formas de paresia . También es la primera línea de defensa para un trastorno raro llamado síndrome de la persona rígida . [ 37 ]

Sociedad y cultura

Uso recreativo

El diazepam es un medicamento con alto riesgo de abuso y puede causar dependencia . Algunos farmacólogos recomiendan que los gobiernos nacionales tomen medidas urgentes para mejorar los patrones de prescripción de benzodiazepinas como el diazepam. [ 128 ] [ 129 ] Una dosis única de diazepam modula el sistema dopaminérgico de forma similar a como la morfina y el alcohol modulan las vías dopaminérgicas. [ 130 ] Entre el 50 y el 64% de las ratas se autoadministran diazepam. [ 131 ] El diazepam puede sustituir los efectos conductuales de los barbitúricos en un estudio con primates . [ 132 ] Se ha encontrado diazepam como adulterante en la heroína . [ 133 ]

El uso indebido del diazepam puede ocurrir tanto por uso recreativo , cuando se toma para drogarse, como cuando se continúa su consumo a largo plazo en contra del consejo médico. [ 134 ]

A veces, los consumidores de estimulantes lo utilizan para "relajarse" y dormir, y para ayudar a controlar el impulso de atracones. Estos consumidores suelen aumentar la dosis de 2 a 25 veces la dosis terapéutica.5  mg a10  mg . [ 135 ]

Un estudio a gran escala realizado en EE. UU. por SAMHSA , utilizando datos de 2011, determinó que las benzodiazepinas estaban presentes en el 28,7 % de las visitas a urgencias relacionadas con el uso no médico de fármacos. En este sentido, las benzodiazepinas ocupan el segundo lugar después de los opiáceos , que el estudio encontró en el 39,2 % de las visitas. Alrededor del 29,3 % de los intentos de suicidio relacionados con drogas involucran benzodiazepinas, lo que las convierte en la clase más frecuentemente representada en los intentos de suicidio relacionados con drogas . Los hombres hacen un uso indebido de las benzodiazepinas con la misma frecuencia que las mujeres. [ 136 ]

En Suecia , se detectó diazepam en el 26% de los casos de personas sospechosas de conducir bajo los efectos de las drogas, y su metabolito activo, nordazepam, en el 28%. También se encontraron en altas concentraciones otras drogas, como zolpidem y zopiclona. Muchos conductores presentaban niveles en sangre que superaban con creces el rango de dosis terapéutica, lo que sugiere un alto potencial de abuso de zolpidem y zopiclona . [ 117 ] En Irlanda del Norte , en los casos en que se detectaron drogas en muestras de conductores con facultades mermadas pero sin estar bajo los efectos del alcohol, se encontraron benzodiazepinas en el 87% de los casos. El diazepam fue la benzodiazepina detectada con mayor frecuencia. [ 137 ]

El diazepam está regulado como medicamento de venta con receta .

Internacional

El diazepam es un fármaco controlado de la Lista IV según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . [ 138 ]

Reino Unido

Clasificada como droga controlada, incluida en el Anexo IV, Parte I (CD Benz POM) del Reglamento sobre el Uso Indebido de Drogas de 2001, cuya posesión está permitida con una receta válida. La Ley sobre el Uso Indebido de Drogas de 1971 prohíbe la posesión de la droga sin receta, y a estos efectos, se clasifica como droga de Clase C. [ 139 ]

Alemania

Clasificado como medicamento recetado o en dosis altas como medicamento restringido ( Betäubungsmittelgesetz, Anlage III ). [ 140 ]

Australia

El diazepam es una sustancia de la Lista 4 según la Norma de Venenos (junio de 2018). [ 141 ] Un medicamento de la Lista 4 se define en la Ley de Venenos de 1964 como: "Sustancias cuyo uso o suministro debe ser realizado por o bajo la orden de personas autorizadas por la legislación estatal o territorial para prescribir y deben estar disponibles en una farmacia con receta médica". [ 141 ]

Estados Unidos

El diazepam está controlado como una sustancia de la Lista IV. [ 10 ]

Los estados de California y Florida ofrecen diazepam a los reclusos condenados a muerte como sedante previo a la ejecución, como parte de su programa de inyección letal . El estado de California no ha ejecutado a ningún preso desde 2006. [ 142 ] [ 143 ] En agosto de 2018, Nebraska utilizó diazepam como parte de la combinación de fármacos utilizada para ejecutar a Carey Dean Moore , el primer recluso del corredor de la muerte ejecutado en Nebraska en más de 21 años. [ 144 ]

Usos veterinarios

El diazepam se usa como sedante y ansiolítico de corta duración para gatos y perros, [ 145 ] a veces como estimulante del apetito. [ 145 ] [ 146 ] También puede usarse para detener las convulsiones en perros y gatos. [ 147 ]

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Lecturas adicionales

  • "Aerosol nasal de diazepam" . MedlinePlus .