Kalirin

Kalirin , también conocida como proteína interactuante con la proteína asociada a la huntingtina (HAPIP), proteína dúo (DUO) o serina/treonina-proteína quinasa con dominio de homología Dbl y pleckstrina , es una proteína que en humanos está codificada por el gen KALRN . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Kalirin fue identificada por primera vez en 1997 como una proteína que interactúa con la proteína 1 asociada a la huntingtina . ^{[ 5 ]} También se sabe que desempeña un papel importante en el crecimiento nervioso y el desarrollo axonal. ^{[ 7 ]}

Kalirin es un miembro de la familia de proteínas Dbl y es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina Rho .

Recibe su nombre de Kali , la diosa hindú de múltiples brazos , por su capacidad para interactuar con numerosas proteínas. El otro nombre de Kalirin, DUO, proviene de su similitud en un 98 % con la proteína DUO de rata y en un 80,6 % con una proteína humana llamada TRIO . A diferencia de TRIO, que se expresa en numerosos tejidos, las isoformas de Kalirin se encuentran principalmente en el cerebro.

Varias isoformas de Kalirin se producen mediante empalme alternativo . ^{[ 8 ]} Se descubrió que una de las isoformas, Kalirin-7, es necesaria para la remodelación de las sinapsis en neuronas corticales maduras y se cree que es importante en el desarrollo de la esquizofrenia , ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} como lo demuestra el desarrollo de síntomas similares a la esquizofrenia en adolescentes en ratones knockout de kalirin. ^{[ 13 ]} La enfermedad de Alzheimer también puede estar relacionada con kalirin-7. ^{[ 12 ] [ 14 ] [ 15 ]}

El gen KALRN se ha relacionado con múltiples trastornos neurológicos mediante extensos estudios de secuenciación del exoma y del genoma, así como mediante estudios post mortem y clínicos.

Varias mutaciones dentro de KALRN se han relacionado con enfermedades neurológicas. En el trastorno del espectro autista, se encontró una mutación de cambio de marco ^{[ 16 ]} que probablemente conduce a la degradación del transcrito y heterocigosidad. Otra, encontrada dentro del segundo dominio GEF, se predice que es altamente perjudicial para la actividad RhoA-GEF y probablemente afecta la función de las isoformas kalirin9 y 12 tempranamente en el desarrollo neuronal. ^{[ 17 ]} Se encontró que un paciente que albergaba una mutación homocigótica en el dominio de repetición de espectrina de kalirin tenía discapacidad intelectual grave, ^{[ 18 ]} y se han identificado mutaciones truncantes y de sentido erróneo en pacientes con retraso del desarrollo. ^{[ 19 ]} Varias variantes intrónicas se han asociado con la adicción y se encontró que alteran la función de las regiones cerebrales responsables de la anticipación de la recompensa. ^{[ 20 ]} Este vínculo con la adicción está respaldado por modelos animales, donde la pérdida de kalirin resulta en una autoadministración alterada de cocaína y cambios sinápticos y de expresión en respuesta a la cocaína. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} Quizás los vínculos genéticos más convincentes se encuentran entre la kalirina y la esquizofrenia. Se han identificado numerosas mutaciones de sentido erróneo en KALRN en estudios de secuenciación del exoma de cohortes de esquizofrenia ^{[ 24 ]} que se predice que son perjudiciales para la función de la proteína.

Los estudios neuronales han aportado información sobre los mecanismos de algunas mutaciones de cambio de sentido, en particular dentro de los dominios GEF de KALRN. Se descubrió que una mutación encontrada dentro del dominio Rac-GEF induce fuertes reducciones en la activación de Rac, la ramificación neuronal y la densidad de espinas. ^{[ 25 ]} Estos efectos fueron reflejados por mutaciones en el dominio RhoA-GEF, produciendo déficits neuronales similares, pero al promover la actividad de RhoA-GEF. ^{[ 26 ]} Además de la secuenciación del exoma, los estudios post mortem han encontrado consistentemente alteraciones en los niveles de transcripción de kalirina dentro del cerebro ^{[ 27 ] [ 28 ]} lo que respalda aún más un papel de la kalirina en la etiología de la esquizofrenia.

Además de los trastornos del neurodesarrollo, se ha descubierto que la kalirina se expresa de forma reducida en el cerebro post mortem de pacientes con Alzheimer. ^{[ 15 ] [ 14 ]} Esta pérdida de expresión de kalirina se reprodujo en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 29 ] [ 30 ]} Además, la introducción de kalirina7 en cultivos ^{[ 31 ]} o modelos animales ^{[ 30 ]} de la enfermedad de Alzheimer fue capaz de rescatar déficits sinápticos y conductuales, lo que sugiere un papel importante de la kalirina en la regulación de la pérdida de sinapsis y el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.

La mayoría de los efectos de kalirin se inducen a través de la señalización de su dominio catalítico GEF. Al promover la liberación de GDP de Rac y RhoA, actúa como un activador de la señalización GTPasa dentro de la célula. ^{[ 32 ]} Aunque puede activar Rac y RhoA, gran parte de su actividad en la regulación de la morfología neuronal se ha atribuido a la activación de la vía Rac-PAK. ^{[ 33 ]} Se ha descubierto que kalirin ejerce control sobre la arborización dendrítica, ^{[ 34 ]} el crecimiento axonal, ^{[ 32 ] [ 35 ]} la formación de espinas dendríticas ^{[ 36 ]} y la actividad sináptica ^{[ 37 ] [ 13 ]} y plasticidad. ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]} Estos efectos están regulados por interacciones proteína-proteína y modificaciones postraduccionales dentro de los dominios no catalíticos, y se ha demostrado que ejercen control sobre la localización subcelular y la activación de kalirin. ^{[ 37 ] [ 36 ] [ 41 ]}

Se ha descubierto que Kalirin desempeña un papel fundamental en la actividad y plasticidad sináptica. La pérdida de KALRN produce una disminución de los mEPSC mediados por nMDAr y AMPAr, ^{[ 13 ]} y los animales knockout de kalirin7 muestran fuertes déficits en la potenciación a largo plazo mediada por NMDAr ^{[ 13 ] [ 39 ]} y la depresión a largo plazo. ^{[ 38 ]} Esto puede estar vinculado a la capacidad de regular la señalización RAC-PAK y la dinámica de la actina, que a su vez puede regular el tamaño y la densidad de las espinas dendríticas. ^{[ 13 ]} Dentro de las espinas dendríticas, kalirin interactúa con múltiples proteínas relacionadas con enfermedades para regular la fuerza sináptica. Interactúa directamente con el factor de riesgo de esquizofrenia DISC1 que puede actuar para suprimir la función de kalirin dentro de la espina. ^{[ 42 ]} Además, kalirin7 interactúa directamente con la subunidad GluN2B del receptor NMDA ^{[ 39 ]} y PSD95 ^{[ 43 ]} dentro de la densidad postsináptica.

La importancia de KALRN en el neurodesarrollo está respaldada por modelos animales knockout que muestran deficiencias profundas en múltiples tareas conductuales. Los animales knockout de kalirin muestran una actividad GEF reducida, ^{[ 13 ]} arborización dendrítica y densidad de espinas. ^{[ 44 ]} Estos déficits pueden estar vinculados a las reducciones observadas en la inhibición prepulso, la sociabilidad y el aumento de la actividad locomotora. En particular, la pérdida de kalirin resulta en déficits en la memoria de trabajo, pero no en la memoria de referencia. ^{[ 13 ] [ 45 ]} La generación de un modelo animal knockout específico de kalirin7 reveló déficits similares en la densidad de espinas, ^{[ 45 ] [ 46 ]} lo que sugiere un papel central de kalirin7 en la regulación de la conectividad neuronal. Tanto los animales knockout completos como los knockout específicos de kalirin7 muestran una disminución del comportamiento similar a la ansiedad y un aprendizaje del miedo contextual deteriorado. ^{[ 46 ] [ 47 ] [ 10 ]}

Múltiples isoformas, que surgen del empalme alternativo y el uso de promotores, muestran una expresión tisular y de desarrollo variable. ^{[ 48 ] [ 49 ]} El control sobre la expresión de kalirina se ejerce a través del uso de promotores alternativos que producen sitios de inicio alternativos y restringen la expresión a subpoblaciones neuronales específicas, y alteran la actividad de kalirina dentro de las neuronas. ^{[ 50 ] [ 51 ]} Durante el desarrollo temprano, las isoformas largas kalirina9 y 12 son predominantes en el cerebro. Estas isoformas contienen un dominio GEF selectivo para Rac y RhoA, y controlan el crecimiento axonal y la ramificación dendrítica. Kalirina9 y 12 también se expresan ubicuamente en todo el cuerpo ^{[ 52 ]} y tienen funciones fuera del cerebro. Sin embargo, durante el neurodesarrollo, la isoforma kalirina7 se expresa preferentemente durante los períodos de sinaptogénesis, y esta isoforma muestra una expresión cortical altamente restringida. ^{[ 52 ] [ 53 ]} Kalirin7 expresa únicamente los dominios N-terminales, incluido el dominio Rac-GEF junto con un dominio de unión a PDZ C-terminal que dirige fuertemente a kalirin7 a la densidad postsináptica. ^{[ 43 ]} Es probable que esta distribución subcelular sea vital para la función de kalirin7, ya que esta isoforma ejerce control sobre la densidad de las espinas dendríticas y la plasticidad sináptica. Es probable que las mutaciones que resultan en la desregulación de la función de kalirin dentro del cerebro sean responsables del papel de kalirin en múltiples trastornos neurológicos.

• Un atasco de tráfico en el cerebro provoca síntomas de esquizofrenia.
• El arquitecto de la plasticidad sináptica vincula la forma y la función de las espinas dendríticas - Foro de Investigación sobre la Esquizofrenia, 30 de noviembre de 2007