Kasugamicina

La kasugamicina (Ksg) es un antibiótico aminoglucósido que se aisló originalmente en 1965 de Streptomyces kasugaensis , una cepa de Streptomyces encontrada cerca del santuario Kasuga en Nara , Japón . La kasugamicina fue descubierta por Hamao Umezawa , quien también descubrió la kanamicina y la bleomicina , como un fármaco que previene el crecimiento de un hongo causante de la piriculariosis del arroz . Posteriormente se descubrió que también inhibe el crecimiento bacteriano. Existe como una sustancia blanca y cristalina con la fórmula química C₁₄H₂₈ClN₃O₁₀ ( _{clorhidrato de kasugamicina )} . También se la conoce como kasumina . ^{[ 1 ]}

Al igual que muchos antibióticos naturales conocidos , la kasugamicina inhibe la proliferación bacteriana al interferir con su capacidad para sintetizar nuevas proteínas , siendo el ribosoma su principal objetivo. La kasugamicina inhibe la síntesis de proteínas en la etapa de iniciación de la traducción . Se cree que esta inhibición se produce por competencia directa con el ARN de transferencia iniciador. Experimentos recientes sugieren que la kasugamicina induce indirectamente la disociación del complejo fMet-ARNt ^fMet unido al sitio P de las subunidades 30S mediante la alteración del ARNm , interfiriendo así con la iniciación de la traducción.

La kasugamicina inhibe específicamente la iniciación de la traducción del ARNm canónico, pero no del ARNm sin líder. Para la iniciación en el ARNm sin líder, la superposición entre el ARNm y la kasugamicina se reduce y la unión del ARNt se estabiliza aún más por la presencia de la subunidad 50S, lo que minimiza la eficacia de Ksg. La kasugamicina también induce la formación in vivo de ribosomas 61S inusuales, que son capaces de traducir selectivamente el ARNm sin líder. Las partículas 61S son estables y carecen de más de seis proteínas de la subunidad pequeña, incluidas las proteínas S1 y S12, de gran importancia funcional.

La estructura del complejo kasugamicina-ribosoma 70S de Escherichia coli se ha determinado mediante cristalografía de rayos X con una resolución de 3,5 Å. El fármaco se une al canal del ARN mensajero de la subunidad 30S, entre los nucleótidos G926 y A794, conservados universalmente, del ARN ribosómico 16S , que son sitios de resistencia a la kasugamicina. Los sitios de unión de la kasugamicina se encuentran en la parte superior de la hélice 44 (h44), abarcando la región entre h24 y h28, que contacta con los nucleótidos conservados A794 y G926. Ninguna de las posiciones de unión se solapa con el ARNt del sitio P. En cambio, la kasugamicina imita los nucleótidos del codón en los sitios P ​​y E al unirse dentro de la trayectoria del ARNm, perturbando así la interacción codón-anticodón entre el ARNm y el ARNt.

La resistencia de bajo nivel a la kasugamicina se adquiere mediante mutaciones en la metiltransferasa de ARNr 16S KsgA, que metila los nucleótidos A1518 y A1519 en el ARNr 16S. Las mutaciones espontáneas de ksgA que confieren un nivel moderado de resistencia a la kasugamicina ocurren con una alta frecuencia de 10⁻⁶ ^. Una vez que las células adquieren las mutaciones de ksgA, producen resistencia de alto nivel a la kasugamicina con una frecuencia extraordinariamente alta (100 veces mayor que la observada en la cepa ksgA+).

Sorprendentemente, las mutaciones de resistencia a la kasugamicina no inhiben la unión del fármaco al ribosoma. Los resultados estructurales y bioquímicos actuales indican que la inhibición por kasugamicina y la resistencia a la kasugamicina están estrechamente relacionadas con la estructura del ARNm en la unión de los sitios peptidil-ARNt y ARNt de salida (sitios P ​​y E).

1. Okuyama, A., Machiyama, N., Kinoshita, T., y Tanaka, N. (1971). Inhibición por kasugamicina de la formación del complejo de iniciación en ribosomas 30S. Biochem. Biophys. Res. Commun. 43, 196–199.

2. Schluenzen, F., Takemoto, C., Wilson, DN, Kaminishi, T., Harms, JM, Hanawa-Suetsugu, K., Szaflarski, W., Kawazoe, M., Shirouzu, M., Nierhaus, KH, et al. (2006). El antibiótico kasugamicina imita los nucleótidos del ARNm para desestabilizar la unión del ARNt e inhibir el inicio de la traducción canónica. Nat. Estructura. Mol. Biol. 13, 871–878.

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