Telitromicina

La telitromicina es el primer antibiótico cetólido que se utiliza en la práctica clínica y se comercializa bajo la marca Ketek . Se utiliza para tratar la neumonía adquirida en la comunidad de gravedad leve a moderada. Tras importantes preocupaciones sobre su seguridad, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos restringió drásticamente los usos aprobados del fármaco a principios de 2007.

La telitromicina es un derivado semisintético de la eritromicina . Se crea sustituyendo el azúcar cladinosa por un grupo ceto y añadiendo un anillo carbamato en el anillo de lactona . A este anillo carbamato se une una fracción alquil-arilo. Además, el oxígeno en la posición 6 se metila, como en el caso de la claritromicina , para lograr una mejor estabilidad ácida.

Fue patentado en 1994 y aprobado para uso médico en 2001. ^[2]

Los efectos secundarios más comunes son gastrointestinales, incluyendo diarrea, náuseas, dolor abdominal y vómitos. También se producen dolor de cabeza y alteraciones del gusto. Los efectos secundarios menos comunes incluyen palpitaciones, visión borrosa y erupciones cutáneas. La telitromicina también puede causar intervalos QTc prolongados. ^[3]

En marzo de 2006 se informaron inicialmente efectos secundarios raros pero graves, que involucraban daño al hígado. ^[4] Se informaron tres incidentes diferentes: un caso de hepatitis temporal inducida por medicamentos , uno que terminó en un trasplante de hígado y uno que terminó en muerte.

En los Estados Unidos, la Oficina de Epidemiología y Vigilancia de la FDA identificó 12 casos de insuficiencia hepática aguda, que provocaron cuatro muertes, y otros 23 casos de lesión hepática grave y aguda, entre 5,2 millones de pacientes que tomaron telitromicina hasta abril de 2006. ^{[5] [6]}

En 2010, un informe publicado describió el probable mecanismo de acción subyacente no solo a los casos de insuficiencia hepática sino también a los casos de trastornos visuales y exacerbaciones de la miastenia gravis. El estudio mostró que una fracción de piridina que forma parte de la molécula de telitromicina actúa como antagonista de los receptores colinérgicos ubicados en la unión neuromuscular, el ganglio ciliar del ojo y el nervio vago que inerva el hígado. Otros macrólidos, como la azitromicina y la claritromicina y el fluorocetólido, solitromicina , no contienen la fracción de piridina y no antagonizan significativamente estos receptores colinérgicos. ^[7]

La telitromicina impide el crecimiento de las bacterias , al interferir con su síntesis de proteínas . La telitromicina se une a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano ^[8] y bloquea la progresión de la cadena polipeptídica en crecimiento. La telitromicina tiene una afinidad más de 10 veces mayor por la subunidad 50S que la eritromicina. Además, la telitromicina se une fuertemente de forma simultánea a dos dominios del ARN 23S de la subunidad ribosómica 50 S, donde los macrólidos más antiguos se unen fuertemente sólo a un dominio y débilmente al segundo dominio. Al igual que muchos otros inhibidores de la síntesis de proteínas, la telitromicina también puede inhibir la formación de las subunidades ribosómicas 50S y 30S .

A diferencia de la eritromicina, la telitromicina es estable a los ácidos y, por lo tanto, se puede tomar por vía oral mientras se está protegido de los ácidos gástricos. Se absorbe con bastante rapidez y se difunde en la mayoría de los tejidos y fagocitos . Debido a la alta concentración en los fagocitos, la telitromicina se transporta activamente al sitio de la infección. Durante la fagocitosis activa, se liberan grandes concentraciones de telitromicina. La concentración de telitromicina en los tejidos es mucho mayor que en el plasma. La telitromicina cumple una función que ha surgido debido al aumento de la resistencia microbiana a los macrólidos existentes y parece ser eficaz contra Streptococcus pneumoniae resistente a los macrólidos. La característica diferenciadora definitoria de los cetólidos en comparación con otros macrólidos es la eliminación del azúcar neutro, L-cladinosa de la posición 3 del anillo macrólido y la posterior oxidación del 3-hidroxilo a un grupo funcional 3-ceto. ^[9]

La telitromicina se metaboliza principalmente en el hígado, siendo la vía de eliminación principal la bilis; una pequeña parte también se excreta en la orina. Alrededor de un tercio se excreta sin cambios en la bilis y la orina, siendo la vía biliar la más favorecida. La vida media de la telitromicina es de aproximadamente diez horas.

La compañía farmacéutica francesa Hoechst Marion Roussel (posteriormente Sanofi-Aventis ) comenzó los ensayos clínicos de fase II/III de telitromicina (HMR-3647) en 1998. La telitromicina fue aprobada por la Comisión Europea en julio de 2001 y posteriormente salió a la venta en octubre de 2001. En los EE. UU., la telitromicina recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) el 1 de abril de 2004.

Los funcionarios de la FDA se quejaron públicamente de que se habían ignorado los problemas de seguridad y algunos problemas de integridad de los datos antes de la aprobación, y el Comité de Energía y Comercio de la Cámara de Representantes celebró audiencias para examinar estas quejas. Una médica fue a prisión porque falsificó datos en su parte de los ensayos clínicos (unos 400 pacientes de un total de 24.000). Además, Ketek parecía causar problemas hepáticos, incluida "insuficiencia hepática", en mayor medida de lo que se esperaría de un antibiótico de uso común. ^[10] El Comité de Energía y Comercio de la Cámara de Representantes celebró audiencias. ^[11]

El estudio 3014 fue un ensayo clínico clave de aproximadamente 24.000 pacientes que Sanofi-Aventis presentó a la FDA para solicitar la aprobación de Ketek. La doctora que trató a la mayoría de los pacientes en el estudio 3014 (unos 400), Maria "Anne" Kirkman Campbell, cumplió una condena de 57 meses en una prisión federal tras declararse culpable de fraude postal, al estafar a Aventis y a otros. La acusación formal establece que Campbell falsificó los datos que envió a la empresa. ^[12] Los documentos, incluidos los correos electrónicos internos de Sanofi-Aventis, muestran que Aventis estaba preocupada por Campbell al principio del estudio 3014, pero no se lo dijo a la FDA hasta que los propios inspectores de la agencia descubrieron el problema de forma independiente. ^[13]

En enero de 2006, se publicó un artículo ^[4] en la edición de marzo de Annals of Internal Medicine , que citaba tres casos recientes de lesiones hepáticas inducidas por fármacos, probablemente debidas a la telitromicina, uno de los cuales resultó en un trasplante de hígado y el otro en muerte.

En julio de 2006, según el New York Times , correos electrónicos no publicados del funcionario de seguridad de la FDA David Graham argumentaban que no se había demostrado que la telitromicina fuera segura, que había medicamentos más seguros disponibles para las mismas indicaciones y que la aprobación era un error y debía retirarse inmediatamente. ^[14]

Entre el inicio de la comercialización de la telitromicina a mediados de 2004 y septiembre de 2006, se produjeron 13 casos de insuficiencia hepática, incluidas al menos cuatro muertes, problemas de visión, desmayos, síncopes y casos potencialmente mortales de miastenia gravis . El Times afirmó que la FDA estaba envuelta en una "feroz batalla" por la aprobación, alimentada por la exposición en la prensa. El senador Charles E. Grassley (republicano de Iowa, presidente del Comité de Finanzas del Senado), los representantes Edward J. Markey (demócrata de Massachusetts) y Henry A. Waxman (demócrata de California) celebraron audiencias.

El 12 de febrero de 2007, después de una discusión y votación del comité asesor en diciembre de 2006, la FDA anunció una revisión del etiquetado de Ketek. Los cambios incluyeron la eliminación de dos de las tres indicaciones aprobadas previamente: sinusitis bacteriana aguda y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica. La agencia determinó que el balance de beneficios y riesgos ya no respaldaba la aprobación del fármaco para estas indicaciones. Ketek permaneció en el mercado para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad de gravedad leve a moderada (adquirida fuera de hospitales o centros de atención a largo plazo). Además, la FDA trabajó con el fabricante para actualizar el etiquetado del producto con una " advertencia de recuadro negro ", su forma más fuerte de advertencia. La advertencia de Ketek establece que no debe usarse en pacientes con miastenia gravis , una enfermedad que causa debilidad muscular. ^[15] Después de esta decisión, Sanofi-Aventis retiró el fármaco de las ventas activas en los Estados Unidos.

La telitromicina se administra en forma de comprimidos. La dosis habitual es de dos comprimidos de 400 mg que se toman juntos al día, con o sin alimentos.

• Aviso de salud pública de la FDA sobre la telitromicina (comercializada como Ketek)
• Artículo en Anales de Medicina Interna sobre casos de hepatotoxicidad inducida por telitromicina
• Artículo del New York Times. Es necesario iniciar sesión
• Funcionarios de la FDA cuestionan la seguridad del antibiótico 'Ketek'
• Medicamentos y tratamientos - KETEK Oral - Folleto para pacientes de WebMD