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quininógeno

Los quininógenos son proteínas precursoras de las cininas , polipéptidos biológicamente activos que participan en la coagulación sanguínea , la vasodilatación , la contracción d...

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Los quininógenos son proteínas precursoras de las cininas , polipéptidos biológicamente activos que participan en la coagulación sanguínea , la vasodilatación , la contracción del músculo liso , la regulación de la inflamación y la regulación de los sistemas cardiovascular y renal .

Tipos de quininógeno

Existen dos tipos principales de quininógeno (KNG): el quininógeno de alto peso molecular y el quininógeno de bajo peso molecular , además de un tercer tipo, el T-quininógeno, que solo se encuentra en ratas pero no en humanos.

quininógeno de alto peso molecular

El quininógeno de alto peso molecular (HK) es un cofactor no enzimático que participa en el sistema quinina-calicreína , el cual interviene en la coagulación sanguínea, la regulación de la presión arterial y la inflamación. Se sintetiza en las células endoteliales y se produce principalmente en el hígado. También es una proteína precursora de la bradicinina.

Estructura proteica de la bradicinina. La bradicinina es un polipéptido de nueve aminoácidos que se forma por la escisión del quininógeno de alto peso molecular en el residuo D4. Actúa como mediador inflamatorio.

quininógeno de bajo peso molecular

El quininógeno de bajo peso molecular (LK) es principalmente una proteína precursora de la calidina . Sin embargo, el LK no participa activamente en la coagulación sanguínea, pero sus subproductos pueden transformarse posteriormente e incorporarse a la vía de la coagulación.

T-quininógeno

El quininógeno T (TK) solo se encuentra en ratas y es una proteína cuya función aún se está investigando. Se cree que el TK es un indicador biológico de la senescencia en ratas, [ 1 ] que puede medirse mediante el nivel de producción de células endoteliales durante el proceso de envejecimiento. [ 2 ]

Estructura

La HK consta de 644 residuos de aminoácidos, que se dividen en seis dominios diferentes. [ 3 ] Los dominios 1, 2 y 3 se denominan "cadena pesada", y los dominios 2 y 3 poseen actividad de proteasa de cisteína . [ 4 ] Los dominios 5 y 6 se denominan "cadena ligera", y ambos se unen a moléculas específicas: el dominio 5 se une a la heparina y al zinc , y se une selectivamente a superficies aniónicas, mientras que el dominio 6 se une a la precalicreína , el precursor proteasa de la calicreína plasmática. [ 5 ] El dominio 4 conecta la cadena pesada y la cadena ligera, y su escisión en este sitio libera bradicinina. [ 6 ]

La LK consta de 427 residuos de aminoácidos, que también se pueden separar en una "cadena pesada" y una "cadena ligera". [ 7 ]

El quininógeno T consta de 430 residuos de aminoácidos. [ 8 ]

HK y LK se crean mediante el empalme alternativo del mismo gen del quininógeno (KNG), que en humanos se localiza en el cromosoma 3q27. [ 9 ] Los quininógenos están relacionados con las cistatinas a través de sus regiones glicosiladas similares. [ 10 ]

Función

quininógeno de alto peso molecular

Durante el sistema de activación por contacto (CAS), también conocido como vía intrínseca, la unión de HK, factor XII (FXII) y precalicreína (PK) a una superficie aniónica inicia la coagulación sanguínea y el sistema cinina-calicreína a través de la activación de una cascada de enzimas. [ 11 ] El factor XII es un zimógeno y, al unirse al tejido a la superficie aniónica, exhibe cierta actividad proteasa , iniciando la cascada enzimática. [ 12 ] Tanto la vía intrínseca como su correspondiente vía extrínseca, que se activa cuando un trauma externo activa el factor tisular (TF) , una importante glicoproteína, culminan en la activación de una serina proteasa llamada factor X. El factor X es responsable de la conversión de protrombina en una proteasa importante en la coagulación llamada trombina, que a su vez participa en la cascada de coagulación activando más enzimas y proteínas posteriores para crear aún más trombina.

En el sistema cinina-calicreína, la escisión proteolítica de la HK por la enzima calicreína plasmática produce bradicinina , un mediador inflamatorio que puede disminuir la presión arterial mediante vasodilatación. El sistema cinina-calicreína desempeña un papel menor en la coagulación.

Cascada de coagulación sanguínea. La cascada de coagulación sanguínea consta de la vía intrínseca y la vía extrínseca, ambas implicadas en la producción de trombina, una proteasa que participa en la coagulación. La vía intrínseca requiere quininógeno, específicamente quininógeno de alto peso molecular, como cofactor.

HK y LK son inhibidores no competitivos de la trombina activada. [ 13 ]

quininógeno de bajo peso molecular

La escisión proteolítica de LK por las calicreínas tisulares crea calidina , que es un posible sustrato para la carboxipeptidasa M. [ 14 ] La calidina puede convertirse en bradiquinina por la aminopeptidasa B, [ 15 ] creando una conexión entre LK y el sistema cinina-calicreína.

T-quininógeno

Las investigaciones han demostrado que el T-quininógeno es un posible biomarcador de senescencia en ratas. [ 1 ]

Enfermedad y relevancia médica

Los niveles elevados de quininógeno en el plasma y los tejidos se asocian con lesiones, inflamación, infarto de miocardio y diabetes . [ 3 ] Además, el papel del quininógeno en el sistema de activación por contacto significa que los niveles elevados de quininógeno también pueden contribuir al desarrollo del angioedema hereditario , [ 16 ] un trastorno caracterizado por episodios periódicos de hinchazón.

Se cree que el KNG desempeña un papel en la formación de trombos , o coágulos sanguíneos que obstruyen un vaso, y en la inflamación. La inhibición del KNG es una estrategia potencialmente selectiva para combatir el accidente cerebrovascular , la trombosis venosa profunda (TVP) [ 17 ] y otras enfermedades tromboembólicas venosas. También se ha descubierto que el quininógeno-1 es un biomarcador eficaz para detectar ciertos tipos de cáncer, concretamente el cáncer colorrectal [ 18 ] .

La bradicinina, producto de la escisión del quininógeno de alto peso molecular, se ve influenciada por una clase de fármacos llamados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) que buscan aumentar los niveles de bradicinina al impedir su degradación. [ 19 ]

Referencias

  1. 1 2 Walter, Robin; Murasko, Donna M.; Sierra, Felipe (1998). "El kininógeno T es un biomarcador de senescencia en ratas". Mechanisms of Ageing and Development . 106 ( 1– 2): 129– 144. doi : 10.1016/S0047-6374(98)00107-9 . PMID 9883978 . S2CID 8850085 .  
  2. ↑ Pérez, Viviana; Leiva-Salcedo, Elías; Acuña-Castillo, Claudio; Aravena, Mauricio; Gómez, cristiano; Sabaj, Valeria; Colombo, Alicia; Nishimura, Sumiyo; Pérez, Claudio; Walter, Robin (marzo de 2006). "El T-cininógeno induce la proliferación de células endoteliales". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 127 (3): 282– 289. doi : 10.1016/j.mad.2005.11.002 . hdl : 10533/177941 . PMID 16378635 . S2CID 22878426 .  
  3. 1 2 Wong, MKS (2016). Manual de hormonas . Elsevier. doi : 10.1016/c2013-0-15395-0 . ISBN 978-0-12-801028-0.
  4. ↑ Weisel, JW; Nagaswami, C.; Woodhead, JL; DeLa Cadena, RA; Page, JD; Colman, RW (1994-04-01). "La forma del quininógeno de alto peso molecular. Organización en dominios estructurales, cambios con la activación e interacciones con la precalicreína, determinadas mediante microscopía electrónica" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (13): 10100– 10106. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36995-8 . ISSN 0021-9258 . PMID 8144509 .  
  5. ↑ Colman, Robert W. (2001-01-06). "Función de la cadena ligera del quininógeno de alto peso molecular en la adhesión, la proteólisis asociada a la célula y la angiogénesis". Biological Chemistry . 382 (1): 65– 70. doi : 10.1515/BC.2001.011 . ISSN 1431-6730 . PMID 11258675 . S2CID 28382339 .   
  6. ↑ Damasceno, Igor Z.; Melo, Katia RB; Nascimento, Fabio D.; Souza, Daianne SP; Araujo, Mariana S.; Souza, Sinval EG; Sampaio, Misako U.; Nader, Helena B.; Tersariol, Ivarne LS; Motta, Guacyara (30 de marzo de 2015). Arenas, Jeff M (ed.). "La liberación de bradicinina evita la endocitosis por cininógeno de alto peso molecular" . MÁS UNO . 10 (3) e0121721. Código Bib : 2015PLoSO..1021721D . doi : 10.1371/journal.pone.0121721 . ISSN 1932-6203 . PMC 4379145 . PMID 25822177 .   
  7. ↑ Takagaki, Y.; Kitamura, N.; Nakanishi, S. (1985-07-15). "Clonación y análisis de secuencias de ADNc para prequininógenos humanos de alto y bajo peso molecular. Estructuras primarias de dos prequininógenos humanos" . The Journal of Biological Chemistry . 260 (14): 8601– 8609. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39515-7 . ISSN 0021-9258 . PMID 2989293 .  
  8. ↑ Furuto-Kato, S.; Matsumoto, A.; Kitamura, N.; Nakanishi, S. (1985-10-05). "Estructuras primarias de los ARNm que codifican los precursores de rata para bradiquinina y T-quinina. Relación estructural de los quininógenos con la principal proteína de fase aguda y el inhibidor de la proteinasa alfa 1-cisteína" . The Journal of Biological Chemistry . 260 (22): 12054– 12059. doi : 10.1016/S0021-9258(17)38984-6 . ISSN 0021-9258 . PMID 2413018 .  
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