Polímeros anudados

En 2007 se introdujo una modificación simple de la polimerización radicalaria por transferencia de átomos (ATRP) ^{[ 11 ]} para controlar cinéticamente la polimerización aumentando la proporción de catalizador de cobre(II) inactivo con respecto al catalizador de cobre(I) activo. Esta modificación se denomina ATRP con desactivación mejorada, en la que se añaden diferentes proporciones de cobre(II)/cobre(I). Alternativamente, se puede utilizar un catalizador de cobre(II) en presencia de pequeñas cantidades de un agente reductor , como el ácido ascórbico , para producir bajos porcentajes de cobre(I) in situ y controlar la proporción de cobre(II)/cobre(I). ^{[ 1 ] [ 3 ]} La ATRP con desactivación mejorada se caracteriza por la disminución de la longitud de cadena cinética instantánea ν, definida por:${\displaystyle \nu ={\frac {R_{\text{p}}}{R_{\text{deac}}}}={\frac {k_{\text{p}}[{\text{M}}][{\text{P}}]}{k_{\text{deac}}[{\text{Cu}}^{\text{II}}][{\text{P}}]}}={\frac {k_{\text{p}}[{\text{M}}]}{k_{\text{deac}}[{{\text{Cu}}^{\text{II}}}]}}}$, lo que significa que se agrega un número promedio de unidades de monómero al extremo de una cadena en propagación durante cada ciclo de activación/desactivación, ^{[ 12 ]} La velocidad de crecimiento de la cadena resultante se ralentiza para permitir un control suficiente sobre la reacción, aumentando así en gran medida el porcentaje de monómeros multivinílicos en el sistema de reacción (incluso hasta el 100 por ciento (homopolimerización)).

Por lo general, los polímeros ciclados/anudados de cadena simple se sintetizan mediante ATRP con desactivación mejorada de monómeros multivinílicos a través de una estrategia controlada cinéticamente. Durante este proceso de polimerización se producen varias reacciones principales: iniciación, activación, desactivación, propagación de la cadena, ciclación intramolecular y reticulación intermolecular. El proceso de polimerización se explica en la Figura 2.

De forma similar a la ATRP convencional, la polimerización se inicia mediante la generación de un radical libre , seguida de la propagación de la cadena y un equilibrio reversible de activación/desactivación. A diferencia de la polimerización de monómeros vinílicos simples, en la polimerización de monómeros multivinílicos, la propagación de la cadena se produce entre los centros activos y uno de los grupos vinilo de los monómeros libres. Por lo tanto, se introducen múltiples grupos vinilo colgantes sin reaccionar en las cadenas poliméricas primarias lineales, lo que resulta en una alta concentración local/espacial de vinilo. A medida que la cadena crece, el centro propagador reacciona con sus propios grupos vinilo colgantes para formar anillos ciclados intramoleculares (es decir, ciclación intramolecular). Este proceso único de propagación de cadena alternada/ciclación intramolecular conduce finalmente a la arquitectura polimérica ciclada/anudada de cadena única.

Cabe destacar que, debido a los múltiples sitios reactivos de los monómeros multivinílicos, se introducen numerosos grupos vinilo colgantes sin reaccionar en las cadenas poliméricas primarias lineales. Estos grupos vinilo colgantes pueden reaccionar con centros activos propagantes, ya sea de su propia cadena polimérica o de otras. Por lo tanto, en este proceso pueden producirse tanto la ciclación intramolecular como la reticulación intermolecular.

Utilizando la estrategia de desactivación mejorada, una longitud de cadena cinética instantánea relativamente pequeña limita la cantidad de grupos vinilo que se pueden agregar al extremo de una cadena en propagación durante cada ciclo de activación/desactivación y, por lo tanto, mantiene las cadenas de polímero creciendo en un espacio limitado. De esta manera, a diferencia de lo que sucede en la polimerización por radicales libres (FRP) , se evita la formación de cadenas de polímero enormes y combinaciones a gran escala en las etapas iniciales de la reacción. Por lo tanto, una longitud de cadena cinética instantánea pequeña es el requisito previo para la manipulación posterior de la ciclación intramolecular o el entrecruzamiento intermolecular. Con base en la longitud de cadena cinética instantánea pequeña, la regulación de diferentes dimensiones y concentraciones de cadena daría lugar a distintos tipos de reacción. Una baja proporción de iniciador a monómero daría como resultado la formación de cadenas más largas pero de menor concentración de cadena. Este escenario, sin duda, aumentaría las posibilidades de ciclación intramolecular debido a la alta concentración local/espacial de vinilo dentro del límite de crecimiento. Aunque la oportunidad para reacciones intermoleculares puede aumentar a medida que crecen las cadenas poliméricas, la probabilidad de que esto ocurra en la etapa inicial de las reacciones es mínima debido a la baja concentración de cadenas, razón por la cual se pueden formar polímeros ciclados/anudados de cadena única. Sin embargo, por el contrario, una alta concentración de iniciador no solo disminuye la dimensión de la cadena durante la fase de crecimiento lineal, suprimiendo así la ciclación intramolecular, sino que también aumenta la concentración de cadenas dentro del sistema, de modo que los grupos vinilo colgantes en una cadena tienen más probabilidades de caer en el límite de crecimiento de otra cadena. Una vez que los monómeros se convierten en cadenas cortas, la combinación intermolecular aumenta y permite la formación de estructuras hiperramificadas con una alta densidad de ramificación y grupos funcionales vinilo. ^{[ 3 ]}

• La concentración de monómeros es importante para la síntesis de polímeros ciclados/anudados de cadena simple, pero la longitud cinética de la cadena es el factor determinante clave para la síntesis.

Está bien establecido que la estructura macromolecular de los vectores de administración génica no virales altera su eficacia de transfección y citotoxicidad. Se ha demostrado que la estructura ciclada reduce la citotoxicidad y aumenta el tiempo de circulación para aplicaciones de administración de fármacos y genes. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} La estructura única de las cadenas ciclizantes proporciona a los polímeros ciclados de cadena simple un método diferente de interacción entre el polímero y el ADN plasmídico, y resulta en una tendencia general de mayores capacidades de transfección que los polímeros ramificados. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Además, debido a la naturaleza de la estructura de cadena simple, este polímero ciclado puede “desvincularse” a una cadena lineal en condiciones reductoras. Los perfiles de transfección en astrocitos que comparan 25 kDa- PEI , SuperFect ® y Lipofectamine®2000 y el polímero ciclado mostraron mayor eficiencia y viabilidad celular mientras mantenían la viabilidad de las células neuronales por encima del 80% cuatro días después de las transfecciones. ^{[ 21 ]}