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secuencia de consenso de Kozak

La secuencia consenso de Kozak ( consenso de Kozak o secuencia de Kozak ) es un motivo de ácido nucleico que funciona como sitio de inicio de la traducción de proteínas en la ma...

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La secuencia consenso de Kozak ( consenso de Kozak o secuencia de Kozak ) es un motivo de ácido nucleico que funciona como sitio de inicio de la traducción de proteínas en la mayoría de los transcritos de ARNm eucariotas . [ 1 ] Considerada la secuencia óptima para iniciar la traducción en eucariotas , la secuencia es un aspecto integral de la regulación de proteínas y la salud celular general, además de tener implicaciones en enfermedades humanas. [ 1 ] [ 2 ] Asegura que una proteína se traduzca correctamente a partir del mensaje genético, mediando el ensamblaje del ribosoma y el inicio de la traducción. Un sitio de inicio incorrecto puede resultar en proteínas no funcionales. [ 3 ] A medida que se ha estudiado más, han surgido expansiones de la secuencia de nucleótidos, bases importantes y excepciones notables. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] La secuencia recibió su nombre de la científica que la descubrió, Marilyn Kozak . Kozak descubrió la secuencia a través de un análisis detallado de secuencias genómicas de ADN. [ 6 ]

La secuencia de Kozak no debe confundirse con el sitio de unión ribosomal (RBS), que puede ser la caperuza 5′ de un ARN mensajero o un sitio de entrada ribosomal interno (IRES).

Secuencia

La secuencia de Kozak se determinó mediante la secuenciación de 699 ARNm de vertebrados y se verificó mediante mutagénesis dirigida al sitio . [ 7 ] Si bien inicialmente se limitó a un subconjunto de vertebrados ( es decir , humano, vaca, gato, perro, pollo, cobaya, hámster, ratón, cerdo, conejo, oveja y Xenopus ), estudios posteriores confirmaron su conservación en eucariotas superiores en general. [ 1 ] La secuencia se definió como 5'- -3' ( notación de nucleobases IUPAC resumida aquí) donde: [ 7 ](gcc)gccRccAUGG

  1. Los nucleótidos subrayados indican el codón de inicio de la traducción , que codifica para la metionina .
  2. Las letras mayúsculas indican bases altamente conservadas , es decir , la secuencia 'AUGG' es constante o rara vez, si acaso, cambia. [ 8 ]
  3. La 'R' indica que siempre se observa una purina ( adenina o guanina ) en esta posición (siendo la adenina la más frecuente según Kozak).
  4. Una letra minúscula denota la base más común en una posición donde la base puede variar.
  5. La secuencia entre paréntesis (gcc) tiene un significado incierto.

El AUG es el codón de iniciación que codifica un aminoácido metionina en el extremo N-terminal de la proteína. (Raramente, se usa GUG como codón de iniciación, pero la metionina sigue siendo el primer aminoácido, ya que es el met-tRNA en el complejo de iniciación que se une al ARNm). La variación dentro de la secuencia de Kozak altera su "fuerza". La fuerza de la secuencia de Kozak se refiere a la favorabilidad de la iniciación, afectando la cantidad de proteína que se sintetiza a partir de un ARNm dado. [ 4 ] [ 9 ] El nucleótido A del "AUG" se delimita como +1 en las secuencias de ARNm con la base precedente etiquetada como −1, es decir, no hay posición 0. Para un consenso "fuerte", los nucleótidos en las posiciones +4 (es decir, G en el consenso) y −3 (es decir, A o G en el consenso) con respecto al nucleótido +1 deben coincidir con el consenso. Un consenso "adecuado" tiene solo 1 de estos sitios, mientras que un consenso "débil" no tiene ninguno. Los cc en −1 y −2 no están tan conservados, pero contribuyen a la fuerza general. [ 10 ] También hay evidencia de que una G en la posición -6 es importante en la iniciación de la traducción. [ 4 ] Si bien las posiciones +4 y −3 en la secuencia de Kozak tienen la mayor importancia relativa en el establecimiento de un contexto de iniciación favorable, se encontró que un motivo CC o AA en −2 y −1 era importante en la iniciación de la traducción en plantas de tabaco y maíz. [ 11 ] Se encontró que la síntesis de proteínas en levadura se ve muy afectada por la composición de la secuencia de Kozak en levadura, con un enriquecimiento de adenina que resulta en niveles más altos de expresión génica. [ 12 ] Una secuencia de Kozak subóptima puede permitir que el complejo de preiniciación (PIC) escanee más allá del primer sitio AUG y comience la iniciación en un codón AUG corriente abajo. [ 13 ] [ 2 ]

A sequence logo showing the most conserved bases around the initiation codon from over 10 000 human mRNAs. Larger letters indicate a higher frequency of incorporation. Note the larger size of A and G at the 8 position (−3, Kozak position) and at the G at position 14 which corresponds to (+4) position in the Kozak sequence.

Ribosome assembly

The ribosome assembles on the start codon (AUG), located within the Kozak sequence. Prior to translation initiation, scanning is done by the pre-initiation complex. The PIC consists of the 40S (small ribosomal subunit) bound to the ternary complex, eIF2-GTP-intiatorMet tRNA (TC) to form the 43S ribosome. Assisted by several other initiation factors (eIF1 and eIF1A, eIF5, eIF3, polyA binding protein) it is recruited to the 5′ end of the mRNA. Eukaryotic mRNA is capped with a 7-methylguanosine (m7G) nucleotide which can help recruit the PIC to the mRNA and initiate scanning. This recruitment to the m7G 5′ cap is supported by the inability of eukaryotic ribosomes to translate circular mRNA, which has no 5′ end.[14] Once the PIC binds to the mRNA it scans until it reaches the first AUG codon in a Kozak sequence.[15][16] This scanning is referred to as the scanning mechanism of initiation.

An overview of eukaryotic initiation showing the formation of the PIC and the scanning method of initiation.

El mecanismo de escaneo de la iniciación comienza cuando el PIC se une al extremo 5′ del ARNm. El escaneo es estimulado por las proteínas Dhx29 y Ddx3/Ded1 y eIF4 . [ 1 ] Dhx29 y Ddx3/Ded1 son helicasas DEAD-box que ayudan a desenrollar cualquier estructura secundaria del ARNm que podría dificultar el escaneo. [ 17 ] El escaneo de un ARNm continúa hasta que se alcanza el primer codón AUG en el ARNm, esto se conoce como la "Regla del Primer AUG". [ 1 ] Si bien existen excepciones a la "Regla del Primer AUG", la mayoría de las excepciones ocurren en un segundo codón AUG que se encuentra de 3 a 5 nucleótidos corriente abajo del primer AUG, o dentro de 10 nucleótidos del extremo 5′ del ARNm. [ 18 ] En el codón AUG, un anticodón de ARNt de metionina es reconocido por el codón del ARNm. [ 19 ] Tras el apareamiento de bases con el codón de inicio, el eIF5 en el PIC ayuda a hidrolizar un guanosín trifosfato (GTP) unido al eIF2. [ 20 ] [ 21 ] Esto conduce a un reordenamiento estructural que compromete al PIC a unirse a la subunidad ribosómica grande (60S) y formar el complejo ribosómico (80S). Una vez formado el complejo ribosómico 80S, comienza la fase de elongación de la traducción.

El primer codón de inicio más cercano al extremo 5′ de la cadena no siempre se reconoce si no está contenido en una secuencia tipo Kozak. Lmx1b es un ejemplo de un gen con una secuencia consenso Kozak débil. [ 22 ] Para la iniciación de la traducción desde dicho sitio, se requieren otras características en la secuencia de ARNm para que el ribosoma reconozca el codón de iniciación. Pueden ocurrir excepciones a la primera regla AUG si no está contenido en una secuencia tipo Kozak. Esto se llama escaneo con fugas y podría ser una forma potencial de controlar la traducción a través de la iniciación. [ 23 ] Para la iniciación de la traducción desde dicho sitio, se requieren otras características en la secuencia de ARNm para que el ribosoma reconozca el codón de iniciación.

It is believed that the PIC is stalled at the Kozak sequence by interactions between eIF2 and the −3 and +4 nucleotides in the Kozak position.[24] This stalling allows the start codon and the corresponding anticodon time to form the correct hydrogen bonding. The Kozak consensus sequence is so common that the similarity of the sequence around the AUG codon to the Kozak Sequence is used as a criterion for finding start codons in eukaryotes.[25]

Differences from bacterial initiation

The scanning mechanism of initiation, which utilizes the Kozak sequence, is found only in eukaryotes and has significant differences from the way bacteria initiate translation. The biggest difference is the existence of the Shine-Dalgarno (SD) sequence in mRNA for bacteria. The SD sequence is located near the start codon which is in contrast to the Kozak sequence which actually contains the start codon. The Shine Dalgarno sequence allows the 16S subunit of the small ribosome subunit to bind to the AUG (or alternative) start codon immediately. In contrast, scanning along the mRNA results in a more rigorous selection process for the AUG codon than in bacteria.[26] An example of bacterial start codon promiscuity can be seen in the use of the alternate start codons UUG and GUG for some genes.[27]

Archaeal transcripts use a mix of SD sequence, Kozak sequence, and leaderless initiation. Haloarchaea are known to have a variant of the Kozak consensus sequence in their Hsp70 genes.[28]

Mutations and disease

Marilyn Kozak demonstrated, through systematic study of point mutations, that any mutations of a strong consensus sequence in the −3 position or to the +4 position resulted in highly impaired translation initiation both in vitro and in vivo.[29][30]

Campomelic dysplasia, a disorder that results in skeletal, reproductive and/or airway issues.[31] Campomelic dysplasia can be the result of a Kozak-related mutation in the SOX9 gene.[32]

Research has shown that a mutation of G—>C in the −6 position of the β-globin gene (β+45; human) disrupted the haematological and biosynthetic phenotype function. This was the first mutation found in the Kozak sequence and showed a 30% decrease in translational efficiency. It was found in a family from the Southeast Italy and they suffered from thalassaemia intermedia.[4]

Se realizaron observaciones similares con respecto a las mutaciones en la posición −5 desde el codón de inicio, AUG. La citosina en esta posición, a diferencia de la timina, mostró una traducción más eficiente y una mayor expresión del receptor de adhesión plaquetaria, la glicoproteína Ibα en humanos. [ 33 ]

Las mutaciones en la secuencia de Kozak también pueden tener efectos drásticos en la salud humana; en particular, ciertas formas de cardiopatía congénita son causadas por mutaciones en la secuencia de Kozak en la región 5' no traducida del gen GATA4 . El gen GATA4 es responsable de la expresión génica en una amplia variedad de tejidos, incluido el corazón. [ 34 ] Cuando la guanosina en la posición -6 de la secuencia de Kozak de GATA4 muta a citosina, se produce una reducción en los niveles de proteína GATA4, lo que conlleva una disminución en la expresión de genes regulados por el factor de transcripción GATA4 y vinculados al desarrollo de la comunicación interauricular. [ 35 ]

La capacidad de la secuencia de Kozak para optimizar la traducción puede dar lugar a nuevos codones de iniciación en la región típicamente no traducida del extremo 5′ (5′ UTR) del transcrito de ARNm. Bohlen et al. (2017) describieron una mutación de AG a A en una región similar a Kozak en el gen SOX9 que creó un nuevo codón de iniciación de la traducción en un marco de lectura abierto fuera de marco . El codón de iniciación correcto se encontraba en una región que no coincidía con la secuencia consenso de Kozak tan estrechamente como la secuencia circundante del nuevo sitio de iniciación, corriente arriba, lo que resultó en una eficiencia de traducción reducida de la proteína SOX9 funcional. El paciente en quien se detectó esta mutación había desarrollado displasia campomélica acampomélica , un trastorno del desarrollo que causa problemas esqueléticos, reproductivos y de las vías respiratorias debido a una expresión insuficiente de SOX9 . [ 32 ]

Variaciones en la secuencia consenso

El consenso de Kozak se ha descrito de diversas maneras como: [ 36 ]

 65432-+234 (gcc)gccRccAUGG (Kozak 1987) AGNNAUGN ANNAUGG ACCAUGG (Spotts et al., 1997, mencionado en Kozak 2002) GACACCAUGG ( H. sapiens HBB, HBD , R. norvegicus Hbb , etc.)

See also

References

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Lecturas adicionales

  • Kozak M (noviembre de 1990). "La estructura secundaria corriente abajo facilita el reconocimiento de los codones iniciadores por los ribosomas eucariotas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (21): 8301– 5. Bibcode : 1990PNAS...87.8301K . doi : 10.1073/pnas.87.21.8301 . PMC  54943. PMID  2236042 .
  • Kozak M (noviembre de 1991). " Análisis de secuencias de ARNm de vertebrados: indicios de control traslacional" . The Journal of Cell Biology . 115 (4): 887– 903. doi : 10.1083/jcb.115.4.887 . PMC  2289952. PMID  1955461 .
  • Kozak M (octubre de 2002). "Llevando al límite el mecanismo de escaneo para la iniciación de la traducción" . Gene . 299 ( 1–2 ) : 1–34 . doi : 10.1016/S0378-1119(02)01056-9 . PMC  7126118. PMID  12459250 .
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