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Ku80

Ku80 es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen XRCC5 . [ 5 ] Juntos, Ku70 y Ku80 forman el heterodímero Ku , que se une a los extremos de roturas de doble cade...

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Ku80 es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen XRCC5 . [ 5 ] Juntos, Ku70 y Ku80 forman el heterodímero Ku , que se une a los extremos de roturas de doble cadena del ADN y es necesario para la vía de reparación del ADN por unión de extremos no homólogos (NHEJ) . También es necesario para la recombinación V(D)J , que utiliza la vía NHEJ para promover la diversidad de antígenos en el sistema inmunitario de los mamíferos .

Además de su función en NHEJ, Ku es necesaria para el mantenimiento de la longitud de los telómeros y el silenciamiento de genes subteloméricos. [ 6 ]

Ku se identificó originalmente cuando se descubrió que los pacientes con lupus eritematoso sistémico tenían altos niveles de autoanticuerpos contra la proteína. [ 7 ]

Nomenclatura

Ku80 ha sido conocido por varios nombres, entre ellos:

  • Proteína autoantígeno p80 del lupus Ku
  • Subunidad 2 de la helicasa de ADN dependiente de ATP 2
  • Reparación por rayos X que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 5
  • Reparación de rayos X con complementación cruzada 5 (XRCC5)

Represión epigenética

El nivel de expresión de la proteína Ku80 puede ser reprimido por la hipermetilación epigenética de la región promotora del gen XRCC5 que codifica Ku80. [ 8 ] En un estudio de 87 pares emparejados de tumores primarios de carcinoma de pulmón de células no pequeñas y tejido pulmonar normal adyacente, el 25% de los tumores presentaba pérdida de heterocigosidad en el locus XRCC5 y un porcentaje similar de tumores presentaba hipermetilación de la región promotora de XRCC5 . La baja expresión de la proteína Ku80 se asoció significativamente con la baja expresión de ARNm y con la hipermetilación del promotor de XRCC5 , pero no con la LOH del gen. [ 8 ]

Senectud

Los ratones mutantes con defectos homocigotos en Ku80 experimentan un inicio temprano de senescencia . [ 9 ] [ 10 ] Los ratones Ku80(-/-) exhiben patología relacionada con el envejecimiento (osteopenia, piel atrófica, degeneración hepatocelular, inclusiones hepatocelulares, focos hiperplásicos hepáticos y mortalidad específica por edad). Además, los ratones Ku80(-/-) exhiben una esperanza de vida y un tamaño severamente reducidos. La pérdida de un solo alelo Ku80 en ratones heterocigotos Ku(-/+) causa envejecimiento acelerado en el músculo esquelético, aunque el crecimiento posnatal es normal. [ 11 ] Un análisis del nivel de proteína Ku80 en humanos, vacas y ratones indicó que los niveles de Ku80 varían drásticamente entre especies, y que estos niveles están fuertemente correlacionados con la longevidad de la especie . [ 12 ] Estos resultados sugieren que la vía NHEJ de reparación del ADN mediada por Ku80 juega un papel importante en la reparación de roturas de doble cadena que de otro modo causarían senescencia temprana (véase la teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Importancia clínica

Un polimorfismo de microsatélite poco frecuente en este gen está asociado con el cáncer en pacientes con diferente radiosensibilidad . [ 5 ]

Deficiencia en el cáncer

Una deficiencia en la expresión de un gen de reparación del ADN aumenta el riesgo de cáncer (véase Reparación deficiente del ADN en la carcinogénesis ). Se encontró que la expresión de la proteína Ku80 era deficiente en el melanoma. [ 13 ] Además, se encontró una baja expresión de Ku80 en el 15 % de los adenocarcinomas y en el 32 % de los carcinomas de células escamosas de pulmón de células no pequeñas , y esto se correlacionó con la hipermetilación del promotor XRCC5 . [ 8 ]

Ku80 parece ser una de las 26 proteínas de reparación del ADN diferentes que se reprimen epigenéticamente en varios tipos de cáncer (véase Epigenética del cáncer ).

Interacciones

Se ha demostrado que Ku80 interactúa con:

Referencias

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  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la proteína 5 de reparación de rayos X humana complementaria cruzada.