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Receptor de hormona luteinizante/gonadotropina coriónica

El receptor de la hormona luteinizante/gonadotropina coriónica ( LHCGR ), también conocido como receptor de la lutropina/gonadotropina coriónica ( LCGR ) o receptor de la hormon...

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El receptor de la hormona luteinizante/gonadotropina coriónica ( LHCGR ), también conocido como receptor de la lutropina/gonadotropina coriónica ( LCGR ) o receptor de la hormona luteinizante ( LHR ), es un receptor transmembrana que se encuentra predominantemente en el ovario y el testículo , pero también en muchos órganos extragonadales como el útero y las mamas . Este receptor interactúa tanto con la hormona luteinizante (LH) como con las gonadotropinas coriónicas (como la hCG en humanos) y es un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Su activación es necesaria para el funcionamiento hormonal durante la reproducción.

gen LHCGR

El gen del LHCGR se encuentra en el cromosoma 2 p21 en humanos, cerca del gen del receptor de FSH . Consta de 70  kbp (frente a los 54  kbp del FSHR). [ 5 ] Este gen es similar al del receptor de FSH y al del receptor de TSH.

Estructura del receptor

El LHCGR consta de 674 aminoácidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 85–95  kDa según el grado de glicosilación. [ 6 ]

Al igual que otros GPCR, el receptor LHCG posee siete dominios transmembrana o hélices transmembrana . [ 7 ] El dominio extracelular del receptor está fuertemente glicosilado . Estos dominios transmembrana contienen dos residuos de cisteína altamente conservados, que forman enlaces disulfuro para estabilizar la estructura del receptor. La parte transmembrana es altamente homóloga con otros miembros de la familia de GPCR de rodopsina. [ 8 ] El dominio C-terminal es intracelular y breve, rico en residuos de serina y treonina para una posible fosforilación .

Unión de ligandos y transducción de señales

Tras la unión de LH a la parte externa del receptor transmembrana, se produce una transducción de la señal . Este proceso da lugar a la activación de una proteína G heterotrimérica . La unión de LH al receptor modifica su conformación . El receptor activado promueve la unión de GTP a la proteína G y su posterior activación. Tras la unión del GTP, el heterotrímero de la proteína G se disocia del receptor y se desensambla. La subunidad alfa Gs se une a la adenilato ciclasa y activa el sistema de AMPc . [ 9 ]

Se cree que una molécula receptora existe en un equilibrio conformacional entre estados activo e inactivo. La unión de LH (o CG) al receptor desplaza el equilibrio hacia la forma activa del receptor. Para que una célula responda a la LH, solo se necesita activar un pequeño porcentaje (aproximadamente el 1%) de los sitios receptores.

Fosforilación por quinasas de proteínas dependientes de cAMP

Las quinasas de proteínas dependientes de AMP cíclico ( proteína quinasa A ) se activan mediante la cascada de señalización originada por la activación de la proteína Gs por el receptor LHCG. La proteína Gs activada se une a la enzima adenilato ciclasa, lo que conduce a la producción de AMP cíclico (AMPc). Las quinasas de proteínas dependientes de AMP cíclico se presentan como tetrámeros con dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas. Tras la unión del AMPc a las subunidades reguladoras, las subunidades catalíticas se liberan e inician la fosforilación de proteínas, lo que da lugar a la acción fisiológica. El AMP cíclico es degradado por la fosfodiesterasa y libera 5'AMP. Uno de los objetivos de la proteína quinasa A es la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico ( CREB) , que se une al ADN en el núcleo celular mediante interacciones directas con secuencias de ADN específicas denominadas elementos de respuesta al AMP cíclico (CRE); este proceso da como resultado la activación o inactivación de la transcripción génica . [ 5 ]

La señal se amplifica mediante la participación del AMPc y la fosforilación resultante. El proceso se ve modificado por las prostaglandinas . Otros reguladores celulares que participan son la concentración intracelular de calcio, regulada por la activación de la fosfolipasa C , el óxido nítrico y otros factores de crecimiento.

Existen otras vías de señalización para el LHCGR. [ 6 ]

Acción

La hormona luteinizante aumenta la actividad de la enzima que escinde la cadena lateral del colesterol en los tejidos sensibles, lo cual constituye el primer paso de toda la esteroidogénesis humana.

La función principal del receptor LHCG es la regulación de la esteroidogénesis . Esto se logra aumentando los niveles intracelulares de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol , un miembro de la familia del citocromo P450 . Esto conduce a una mayor conversión del colesterol en precursores de andrógenos necesarios para la producción de muchas hormonas esteroides, incluyendo la testosterona y los estrógenos. [ 10 ]

Ovario

En el ovario, el receptor de LHCG es necesario para la maduración folicular y la ovulación, así como para la función lútea. Su expresión requiere la estimulación hormonal adecuada por FSH y estradiol . El LHCGR está presente en las células de la granulosa , las células de la teca , las células lúteas y las células intersticiales [ 6 ]. El LHCGR se reactiva por el aumento de los niveles de gonadotropinas coriónicas en caso de que se esté desarrollando un embarazo . A su vez, la función lútea se prolonga y el entorno endocrino favorece el embarazo incipiente.

Testículo

En el varón, el receptor LHCGR se ha identificado en las células de Leydig , que son fundamentales para la producción de testosterona y para la espermatogénesis .

El funcionamiento normal del receptor LHCGR es fundamental para el desarrollo fetal masculino, ya que las células de Leydig fetales producen androstenediona, que se convierte en testosterona en las células de Sertoli fetales para inducir la masculinización.

Extragonadal

Se han encontrado receptores LHCGR en muchos tipos de tejidos extragonadales, y la función fisiológica de algunos ha permanecido en gran medida inexplorada. Así, se han encontrado receptores en el útero , los espermatozoides , las vesículas seminales , la próstata , la piel , la mama , las glándulas suprarrenales , la tiroides , la retina neural , las células neuroendocrinas y el cerebro (de rata) . [ 6 ]

Regulación de receptores

La estructura de siete hélices α transmembrana de un receptor acoplado a proteína G como el LHCGR

regulación positiva

La regulación positiva se refiere al aumento en el número de sitios receptores en la membrana. El estrógeno y la FSH regulan positivamente los sitios LHCGR en preparación para la ovulación . Después de la ovulación, el ovario luteinizado mantiene LHCGR que permiten la activación en caso de implantación. La regulación positiva en los machos requiere transcripción genética para sintetizar receptores de LH dentro del citoplasma celular. Algunas razones por las que los receptores de LH regulados negativamente no se regulan positivamente son: falta de transcripción genética, falta de conversión de ARN a proteína y falta de envíos dirigidos a la membrana celular desde el aparato de Golgi.

Desensibilización

Los receptores LHCGR se desensibilizan al exponerse a la LH durante un tiempo. Una reacción clave de esta desensibilización es la fosforilación del dominio receptor intracelular (o citoplasmático ) por quinasas de proteínas . Este proceso desacopla la proteína Gs del receptor LHCGR.

regulación a la baja

La regulación negativa se refiere a la disminución en el número de moléculas receptoras. Esto suele ser el resultado de la endocitosis del receptor . En este proceso, el complejo LCGR-hormona unido se une a la arrestina y se concentra en fosas recubiertas de clatrina . Las fosas recubiertas de clatrina reclutan dinamina y se desprenden de la superficie celular, convirtiéndose en vesículas recubiertas de clatrina . Las vesículas recubiertas de clatrina se procesan en endosomas , algunos de los cuales se reciclan a la superficie celular, mientras que otros se dirigen a los lisosomas . Los receptores dirigidos a los lisosomas se degradan. El uso de agonistas de acción prolongada regulará negativamente la población de receptores al promover su endocitosis.

Moduladores

Los anticuerpos contra LHCGR pueden interferir con la actividad de LHCGR.

Antagonistas y agonistas del receptor LHCGR

En 2019, se informó del descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos del receptor de la hormona luteinizante (BAY-298 y BAY-899) que fueron capaces de reducir los niveles de hormonas sexuales in vivo . [ 11 ]

Los primeros agonistas de bajo peso molecular del receptor de LHCG fueron una serie de compuestos basados ​​en tienopir(im)idina producidos por científicos en 2002. Esto incluía un compuesto más optimizado, Org 43553, que demostró en estudios en humanos ser capaz de inducir la ovulación. Estos compuestos se convirtieron en la base para la producción de un gran número de agonistas similares basados ​​en tienopir(im)idina. [ 12 ]

anomalías del LHCGR

Las mutaciones con pérdida de función en mujeres pueden provocar infertilidad . En individuos 46,XY, la inactivación severa puede causar pseudohermafroditismo masculino , ya que las células de Leydig fetales pueden no responder y, por lo tanto, interferir con la masculinización. [ 13 ] La inactivación menos severa puede resultar en hipospadias o micropene . [ 6 ]

Historia

Alfred G. Gilman y Martin Rodbell recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología de 1994 por el descubrimiento del sistema de la proteína G.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de la hormona luteinizante/gonadotropina coriónica interactúa con GIPC1 . [ 14 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000138039 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000024107 – Ensembl , mayo de 2017
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  11. ↑ Wortmann L, Lindenthal B, Muhn P, Walter A, Nubbemeyer R, Heldmann D, et al. (noviembre de 2019). "Descubrimiento de BAY-298 y BAY-899: antagonistas potentes y selectivos del receptor de la hormona luteinizante basados ​​en tetrahidro-1,6-naftiridina que reducen los niveles de hormonas sexuales in vivo" . Journal of Medicinal Chemistry . 62 (22): 10321– 10341. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01382 . PMID 31670515. S2CID 204967109 .   
  12. ↑ Shpakov AO (agosto de 2024). "Regulación hormonal y alostérica del receptor de la hormona luteinizante/gonadotropina coriónica" . Frontiners in Bioscience-Landmark . 29 (9): 313.
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Lecturas adicionales

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