ADN ligasa 4

La ADN ligasa 4 o ADN ligasa IV es una enzima que en los humanos está codificada por el gen LIG4 . ^{[ 5 ]}

La ADN ligasa 4 es una ADN ligasa dependiente de ATP que une roturas de doble cadena durante la vía de unión de extremos no homólogos de reparación de roturas de doble cadena. También es esencial para la recombinación V(D)J . Lig4 forma un complejo con XRCC4 , e interactúa además con la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) y XLF/Cernunnos , que también son necesarios para NHEJ. La estructura cristalina del complejo Lig4/XRCC4 ha sido resuelta. ^{[ 6 ]} Los defectos en este gen son la causa del síndrome LIG4 . El homólogo de levadura de Lig4 es Dnl4.

En humanos, la deficiencia de la ADN ligasa 4 produce una afección clínica conocida como síndrome LIG4 . Este síndrome se caracteriza por sensibilidad celular a la radiación, retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, microcefalia , dismorfias faciales, mayor predisposición a la leucemia, grados variables de inmunodeficiencia y disminución del número de células sanguíneas. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La acumulación de daño en el ADN que conduce al agotamiento de las células madre se considera un aspecto importante del envejecimiento. ^{[ 9 ] [ 10 ]} La deficiencia de lig4 en células madre pluripotentes altera la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y resulta en la acumulación de roturas de doble cadena de ADN y una mayor apoptosis . ^{[ 8 ]} La deficiencia de Lig4 en el ratón causa una pérdida progresiva de células madre hematopoyéticas y celularidad de la médula ósea durante el envejecimiento. ^{[ 11 ]} La sensibilidad de las células madre hematopoyéticas a la deficiencia de lig4 sugiere que la NHEJ mediada por lig4 es un determinante clave de la capacidad de las células madre para mantenerse frente al estrés fisiológico a lo largo del tiempo. ^{[ 8 ] [ 11 ]}

Se ha demostrado que LIG4 interactúa con XRCC4 a través de su dominio BRCT . ^{[ 12 ] [ 6 ]} Esta interacción estabiliza la proteína LIG4 en las células; las células que son deficientes en XRCC4 , como las células XR-1, tienen niveles reducidos de LIG4. ^{[ 13 ]}

LIG4 es una ligasa de ADN dependiente de ATP. LIG4 utiliza ATP para adenilarse y luego transfiere el grupo AMP al fosfato 5' de un extremo del ADN. El ataque nucleofílico del grupo hidroxilo 3' de un segundo extremo del ADN y la liberación de AMP generan el producto de ligación. La adenilación de LIG4 es estimulada por XRCC4 y XLF . ^{[ 14 ]}