Hispanopedia WikiLa integrina α4β7 (molécula de adhesión a la placa de Peyer de los linfocitos-1) es un heterodímero de integrina compuesto por la subunidad CD49d (alfa-4) y la subunidad beta-7 unidas de forma no covalente. LPAM-1 se expresa en la superficie celular de los leucocitos. Este receptor participa en la vía de tráfico de linfocitos hacia el sitio de inflamación en los tejidos intestinales. [1]
Estructura
Las subunidades α y β de LPAM-1 están compuestas por un gran dominio extracelular , una región transmembrana corta y una cola citoplasmática. Su especificidad de ligando depende de las subunidades α4 y β7. [1]
La cabeza de unión de la cadena β7 tiene tres sitios de unión a metales que contribuyen a la activación conformacional alostérica dependiente de cationes (Ca 2+ , Mg 2+ y Mn 2+ ) de la integrina α4β7. Estos tres sitios son el sitio de unión a metales inducido por ligando (LIMBS), el sitio de adhesión dependiente de iones metálicos (MIDAS) y el sitio de adhesión adyacente a iones metálicos (ADMIDAS). Los sitios LIMBS y ADMIDAS regulan la adherencia celular de los linfocitos al afectar la adhesión o desadhesión de la integrina a su ligando. [2]
En la subunidad α4, se identificó a Tyr187 como un aminoácido crítico en la adhesión celular mediada por la integrina α4β7. Su mutación afecta las interacciones entre la integrina α4β7 y sus ligandos. El sitio de unión en la subunidad α4 se encuentra en la superficie superior de una estructura de hélice β N-terminal donde se encuentra este residuo de Tyr187 α4. [3]
Función
La LPAM-1 se expresa de forma constitutiva en células T y B vírgenes en niveles relativamente bajos. Además, se expresa en células NK, monocitos estimulados, macrófagos y eosinófilos. Las células T CD4 + de memoria que se dirigen al intestino y las células B secretoras de IgA tienen una mayor expresión de esta integrina. El ácido retinoico producido por las células dendríticas induce la regulación positiva de la LPAM-1 en estas células. Por el contrario, la mayoría de las células T de memoria que circulan a tejidos no mucosos carecen de la expresión de las integrinas β7. [4]
El LPAM-1 es un receptor de localización que media el rodamiento y la adhesión firme de los linfocitos a las células endoteliales. Posteriormente, esto conduce a la diapédesis transendotelial de los linfocitos hacia los tejidos linfoides mucosos con desadhesión. El ligando principal del LPAM-1 es la molécula de adhesión celular 1 de la adresina vascular mucosa (MAdCAM-1), que se expresa específicamente en las vénulas poscapilares de la lámina propia intestinal y en los órganos linfoides secundarios del intestino, como las vénulas endoteliales de las placas de Peyer. [2]
La LPAM-1 también puede unirse a la fibronectina en la matriz extracelular a través de un motivo LDV en la región CS-1. La LPAM-1 se une con menos especificidad a la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), que suele interactuar con la integrina α4β7 (VLA-4). [5] [6]
Importancia clínica
Enfermedades inflamatorias del intestino (EII)
Dado que la interacción de LPAM-1 con MAdCAM-1 media el tráfico de células inmunes en el intestino, no sorprende que LPAM-1 esté involucrado en trastornos inflamatorios crónicos del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, los antagonistas de esta integrina representan una estrategia terapéutica importante para la EII. [5] Se han desarrollado varios anticuerpos monoclonales para bloquear esta interacción e inhibir el traslado de los linfocitos desde la sangre a los tejidos linfoides asociados al intestino. En los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, la expresión de MAdCAM-1 aumenta en la mucosa inflamada. [2]
Natalizumab (anti-α4) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se dirige a la subunidad α4, por lo que se dirige tanto a las integrinas α4β7 como a las α4β1. Se une al dominio β-propeller de α4 cerca del surco α4-β7. Ha sido aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente y de la enfermedad de Crohn moderada a grave. Sin embargo, debido al riesgo potencial de leucoencefalopatía multifocal progresiva, no se suele utilizar. [5] [7]
Vedolizumab (anti-α4β7) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que ha sido aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Este anticuerpo se dirige selectivamente a la unión de la integrina α4β7 a MAdCAM-1 y fibronectina, pero no a VCAM-1. Es la terapia anti-integrina más utilizada en la EII. [5] [7]
El etrolizumab (anti-β7) es un anticuerpo monoclonal que ataca la subunidad β7 de las integrinas α4β7 y αEβ7. En ensayos clínicos recientes se ha demostrado que es eficaz para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. [7]
Abrilumab (anti-α4β7) es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano que se ha estado investigando como otra terapia antiintegrina. Se probó para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn y tiene propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas favorables. [7]
VIH-1
En la infección aguda por VIH-1, se puede observar disfunción gastrointestinal. El tejido linfoide asociado al intestino representa un sitio clave para la replicación del VIH-1 y la depleción de células T CD4 + de la mucosa . Por lo tanto, en los últimos años se ha estudiado la participación de LPAM-1 en la patogénesis del VIH-1. Se ha descubierto que gp120, que es la principal glucoproteína de la envoltura del VIH-1, puede unirse a la integrina α4β7. Sin embargo, la α4β7 no es necesaria para la infección por VIH-1 en las células huésped. Se han realizado investigaciones sobre estrategias anti-α4β7 para bloquear la infección por VIH-1 como posibles terapias. [8]
Enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
La integrina LPAM-1 está implicada en el desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Las células CTL derivadas del donante utilizan la integrina α4β7 para migrar a los tejidos linfoides asociados al intestino, como las placas de Peyer. Además, las placas de Peyer son sitios clave para la activación de las células T del donante y el inicio de la EICH. Se demostró que los ratones en los que la migración de células T del donante a las placas de Peyer fue bloqueada por un anti-MAdCAM-1 estaban protegidos de la EICH. Por lo tanto, el bloqueo de la integrina α4β7 está bajo investigación como una estrategia terapéutica para la EICH. [4]
Referencias
- ^ ab C Rüegg, AA Postigo, EE Sikorski, EC Butcher, R Pytela, DJ Erle (1992). "El papel de la integrina alfa 4 beta 7/alfa 4 beta P en la adherencia de los linfocitos a la fibronectina y a la VCAM-1 y en la agrupación celular homotípica". Journal of Cell Biology . 117 (1): 179–189. doi :10.1083/jcb.117.1.179. PMC 2289398 . PMID 1372909.
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ) - ^ abc Ivor S Douglas, Themistocles Dassopoulos (2007). "Regulación del reóstato de la adhesión leucocitaria mediada por integrinas". The Journal of Clinical Investigation . 117 (9): 2391–2395. doi :10.1172/JCI33376. PMC 1952648 . PMID 17786236.
- ^ N Ruiz-Velasco, M Guerrero-Esteo, MJ Briskin, J Teixidó (2000). "La subunidad de la integrina alfa (4) Tyr (187) tiene un papel clave en la adhesión celular dependiente de alfa (4) beta (7)". La Revista de Química Biológica . 275 (10): 7052–7059. doi : 10.1074/jbc.275.10.7052 . hdl : 10261/169140 . PMID 10702270.
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ) - ^ ab G Gorfu, J Rivera-Nieves, K Ley (2009). "El papel de las integrinas beta7 en la localización y retención de los linfocitos intestinales". Medicina molecular actual . 9 (7): 836–850. doi :10.2174/156652409789105525. PMC 2770881 . PMID 19860663.
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ) - ^ abcd Yamei Yu, Jianghai Zhu, Li-Zhi Mi, Thomas Walz, Hao Sun, JianFeng Chen, Timothy A Springer (2012). "Especializaciones estructurales de α (4) β (7), una integrina que media la adhesión por rodadura". Revista de biología celular . 196 (1): 131-146. doi :10.1083/jcb.201110023. PMC 3255974 . PMID 22232704.
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ) - ^ GM Walsh, FA Symon, AL Lazarovils, AJ Wardlaw (1996). "La integrina alfa 4 beta 7 media la interacción de los eosinófilos humanos con MAdCAM-1, VCAM-1 y fibronectina". Inmunología . 89 (1): 112–119. doi :10.1046/j.1365-2567.1996.d01-713.x. PMC 1456673 . PMID 8911148.
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ) - ^ abcd John Gubatan, Kian Keyashian, Samuel JS Rubin, Jenny Wang, Cyrus A Buckman, Sidhartha Sinha (2021). "Antiintegrinas para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal: evidencia actual y perspectivas". Gastroenterología clínica y experimental . 14 : 333–342. doi : 10.2147/CEG.S293272 . PMC 8402953 . PMID 34466013.
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ) - ^ Qingbo Liu, Paolo Lusso (2020). "Integrina α4β7 en la infección por VIH-1: una revisión crítica". Revista de biología leucocitaria . 108 (2): 627–632. doi :10.1002/JLB.4MR0120-208R. PMID 32272507. S2CID 215726608.