Escalera

Los métodos sintéticos han dado lugar a ladderanos de longitudes variables. Se ha desarrollado un sistema de clasificación para describir los ladderanos en función del número de anillos consecutivos. ^{[ 3 ]} La longitud del ladderano se describe mediante el número entre corchetes que precede a la palabra "ladderano". Este número es igual al número de enlaces compartidos por dos ciclobutanos ( n ) más 1.

Un ladderano de 3 o más unidades puede conectarse en círculo, formando una banda, que también puede considerarse como dos anillos de cicloalcano paralelos interconectados . Estos se denominan prismanos .

Los ladderanos presentan dos tipos de relaciones estereoquímicas . ^{[ 3 ]} Una describe la disposición relativa de los átomos de hidrógeno en la fusión entre dos anillos de ciclobutano. Estos átomos de hidrógeno pueden estar en configuración cis o trans . Los ladderanos trans no se han sintetizado debido a la tensión anular en estos compuestos.

La segunda relación estereoquímica describe la orientación de tres anillos de ciclobutano consecutivos y, por lo tanto, solo es relevante para ladderanos con n ≥ 2. Los dos anillos exteriores pueden estar en la misma cara (syn-) o en la cara opuesta (anti-) del anillo central.

La dimerización de dos ciclobutadienos puede generar productos ladderano syn y anti dependiendo de las condiciones de reacción. ^{[ 4 ]} El primer paso en la formación del producto syn implica la generación de 1,3-ciclobutadieno por tratamiento de cis-3,4-diclorociclobuteno con amalgama de sodio . El reactivo pasa a través de un intermedio metalado antes de formar 1,3-ciclobutadieno, que luego puede dimerizarse para formar el dieno syn. La hidrogenación de los dobles enlaces formará el ladderano syn-[3] saturado .

Para generar el producto anti, el cis-3,4-diclorociclobuteno se trata con amalgama de litio . ^{[ 5 ]} El derivado de litio experimenta una reacción de acoplamiento CC para producir la estructura dimérica abierta. Este intermedio reacciona para formar el anti-dieno, que puede hidrogenarse para formar el producto final anti-[3]-ladderano.

Un enfoque sintético diferente desarrollado por Martin y colaboradores ha permitido la síntesis de [4]-ladderanos. ^{[ 4 ]} El paso inicial implica la formación de un [2]-ladderano a partir de la adición de dos equivalentes de anhídrido maleico con acetileno . Los dos anillos restantes se forman a partir de la contracción de anillo de Ramberg-Bäcklund .

Mehta y colaboradores sintetizaron ladderanos con longitudes de hasta 13 anillos de ciclobutano. ^{[ 6 ]} Este proceso implica la generación in situ de dicarbometoxiciclobutadieno a partir de su complejo Fe(CO) ₃ a bajas temperaturas con la adición de nitrato de amonio cérico(IV) (CAN) . La generación del butadieno forma rápidamente una mezcla de [ n ]-ladderanos de longitudes de hasta n = 13 con un rendimiento global del 55%. Todos los ladderanos sintetizados mediante este método tienen una estructura cis,syn,cis. Esto puede ser resultado de la dimerización inicial de dos ciclobutadienos que forma preferentemente el producto syn, que se muestra a continuación. La dimerización posterior solo produce el producto anti debido a factores estéricos.

En estas reacciones, los ladderanos se forman mediante múltiples fotocicloadiciones [2 + 2] entre los dobles enlaces de dos polienos. ^{[ 7 ]} Una complicación que surge de este enfoque es la reacción de los precursores a través de rutas de fotoexcitación alternativas y más favorables . Estas reacciones secundarias se evitan mediante la adición de una unidad espaciadora química que mantiene los dos polienos paralelos entre sí, permitiendo únicamente que ocurran cicloadiciones [2 + 2].

Un espaciador común utilizado en estas reacciones es el sistema [2.2]paraciclofano . Este sistema es suficientemente rígido y puede mantener las cadenas poliénicas lo suficientemente cerca como para que se produzcan las cicloadiciones.

MacGillivray y sus colegas han demostrado que un enfoque supramolecular para la síntesis covalente en el entorno organizado y libre de disolventes del estado sólido puede proporcionar una solución al problema de organizar dos polienos para una reacción intramolecular que dé lugar a un ladderano. Específicamente, al adoptar un enfoque para controlar la reactividad en sólidos mediante el uso de moléculas que sirven como plantillas lineales, han demostrado la utilidad de la cocristalización de resorcinol (1,3-bencenodiol), o un derivado, con un poli- m- eno totalmente trans -bis(4-piridil) (4-pir-poli- m- eno) produce un ensamblaje molecular de cuatro componentes, 2(resorcinol)·2(4-pir-poli- m -eno), en el que cada resorcinol preorganiza, a través de dos interacciones de enlace de hidrógeno O—H···N, dos poli- m -enos para la fotoadición [2+2]. Los dos polienos se posicionan mediante plantillas de manera que los enlaces C=C de las olefinas se encuentran paralelos y separados por < 4,2 Å, una posición adecuada para la fotorreacción. La irradiación UV del sólido produce el [ n ]ladderano deseado, donde los enlaces C=C reaccionan para formar la estructura de ciclobutano fusionada. La irradiación UV de banda ancha de dos de estos ensamblajes supramoleculares de cuatro componentes con enlaces de hidrógeno proporciona los ladderanos correspondientes de forma estereoselectiva y con un rendimiento cuantitativo en cantidades de gramos. ^{[ 8 ]}

Corey y colaboradores sintetizaron un lípido [5]-ladderano natural, denominado ácido pentacicloanammóxico. ^{[ 12 ]} El primer paso de esta reacción implica la bromación seguida de la ciclación del ciclooctatetraeno para formar un ciclohexadieno. Este ciclohexadieno es atrapado por azodicarboxilato de dibencilo. Se realizan modificaciones en los grupos funcionales para producir un ciclobutano que se elabora mediante una fotocicloadición [2+2] con una ciclopentenona para producir un segundo anillo de ciclobutano. La protección del grupo carbonilo , seguida de una reacción de extrusión de N ₂ , produce dos anillos de ciclobutano fusionados más. El ciclobutano final se forma mediante un rearreglo de Wolff , y la cadena alquílica se instala mediante una olefinación de Wittig .

En 2016, Burns y colaboradores de la Universidad de Stanford informaron sobre una síntesis enantioselectiva de las colas lipídicas [3]- y [5]-ladderano y su incorporación a un lípido de fosfatidilcolina completo . ^{[ 13 ]} Ambas rutas aprovechan un pequeño bloque de construcción [2]-laddereno biciclo[2.2.0]hexeno preparado por una reacción de Ramberg-Bäcklund . La ruta a un ácido graso que contiene [5]-ladderano implica la dimerización de este intermedio para formar un hidrocarburo [5]-ladderano totalmente anti . La cloración C–H por un catalizador de porfirina de manganeso y la eliminación posterior introducen insaturación para producir un [5]-laddereno. La hidroboración y una reacción de Zweifel instalan el grupo alquilo lineal.

La ruta hacia un alcohol graso [3]-ladderano comienza con una fotocicloadición [2+2] entre una benzoquinona bromada y biciclo[2.2.0]hexeno. La eliminación de H–Br y la adición de un compuesto de organozinc introducen el alcohol alquílico. Una reacción de desoxigenación mediada por hidrazina , seguida de hidrogenación con el catalizador de Crabtree, produce la reducción al anillo de ciclohexano.