Lamin

Las laminas de tipo A se caracterizan por un punto isoeléctrico neutro y se muestran típicamente durante las últimas etapas del desarrollo embrionario. Expresadas en células diferenciadas, las laminas de tipo A se originan a partir del gen LMNA . ^{[ 12 ]} Dos isoformas, laminas A y C, pueden crearse a partir de este gen mediante empalme alternativo . Esto crea una gran cantidad de homología entre las isoformas. ^{[ 4 ]} A diferencia de la lamina C, la lamina A se genera en una forma precursora llamada prelamina A. La prelamina A y la lamina C difieren en su estructura solo en el extremo carboxilo. Aquí, la prelamina A contiene dos exones adicionales que la lamina C no tiene. Además, la lamina C contiene seis residuos de aminoácidos únicos, mientras que la prelamina A contiene noventa y ocho residuos que no se encuentran en la otra isoforma. ^{[ 9 ]} Se encuentra un motivo CaaX dentro de los residuos únicos en la prelaminina A. Debido a la presencia del motivo CaaX, la prelaminina A sufre una serie de modificaciones postraduccionales para convertirse en laminina A madura. Estos pasos incluyen la farnesilación de la cisteína carboxilo-terminal, la liberación endoproteolítica de los aminoácidos terminales, la carboximetalación de la farnesilcisteína accesible y la eliminación de los últimos quince residuos por una metaloproteasa de zinc. La primera modificación, que implica la farnesilación de la prelaminina A, es crucial para el desarrollo de la laminina A madura. La isoforma laminina C no sufre modificaciones postraduccionales. ^{[ 9 ] [ 13 ]} Algunos estudios han demostrado que las lamininas A y C no son necesarias para la formación de la lámina nuclear, sin embargo, las alteraciones en el gen LMNA pueden contribuir a limitaciones físicas y mentales. ^{[ 14 ]}

Las láminas de tipo B se caracterizan por un punto isoeléctrico ácido y se expresan típicamente en todas las células. ^{[ 12 ] [ 15 ]} Al igual que con las láminas de tipo A, existen múltiples isoformas de láminas de tipo B, siendo las más comunes la lámina B1 y la lámina B2 . Se producen a partir de dos genes separados, LMNB1 y LMNB2 . ^{[ 9 ]} De forma similar a la prelaminina A, las láminas de tipo B también contienen un motivo CaaX en el extremo carboxilo. Este marcador desencadena la misma secuencia de modificaciones postraduccionales descritas previamente para la prelaminina A, excepto por el paso de escisión final que involucra una metaloproteasa de zinc. ^{[ 9 ] [ 13 ]} Investigaciones adicionales de las láminas de tipo B en múltiples especies han encontrado evidencia que apoya que las láminas de tipo B existieron antes que las láminas de tipo A. Esto se debe a la similitud en la estructura de las láminas de tipo B entre invertebrados y vertebrados. Además, los organismos que contienen una sola lámina contienen una lámina de tipo B. ^{[ 6 ]} Otros estudios que han investigado las similitudes y diferencias estructurales entre las láminas de tipo A y B han encontrado que las posiciones de los intrones/exones en las láminas de tipo B se han conservado en las láminas de tipo A, con más variaciones en estas últimas. Esto sugiere que el ancestro común de estos tipos de láminas fue una lámina de tipo B.

Debido a sus propiedades como un tipo de proteína IF, las lamininas brindan soporte para mantener la forma del núcleo. También desempeñan un papel indirecto en el anclaje del núcleo al retículo endoplasmático , formando una unidad continua dentro de la célula. Esto se logra mediante la unión de la laminina y las proteínas que interactúan con la laminina (SUN1/SUN2) con proteínas en la membrana nuclear externa. Estas proteínas, a su vez, interactúan con elementos del citoesqueleto del retículo endoplasmático , formando un complejo fuerte que puede soportar el estrés mecánico. ^{[ 6 ]} Los núcleos que carecen de lamininas o que tienen versiones mutadas presentan una forma deformada y no funcionan correctamente. ^{[ 2 ]}

Durante la mitosis, las láminas nucleares son fosforiladas por el factor promotor de la mitosis (MPF), que induce el desensamblaje de la lámina y la envoltura nuclear. Esto permite la condensación de la cromatina y la replicación del ADN. Tras la segregación cromosómica, la desfosforilación de las láminas nucleares por una fosfatasa promueve el reensamblaje de la envoltura nuclear.

La apoptosis es un proceso altamente organizado de muerte celular programada. Las láminas son dianas cruciales para este proceso debido a su estrecha asociación con la cromatina y la envoltura nuclear. Las enzimas apoptóticas llamadas caspasas actúan sobre las láminas y escinden tanto los tipos A como B. ^{[ 15 ]} Esto permite que la cromatina se separe de la lámina nuclear para condensarse. A medida que la apoptosis continúa, las estructuras celulares se contraen lentamente formando "veletas" compartimentadas. Finalmente, estos cuerpos apoptóticos son digeridos por los fagocitos . ^{[ 3 ]} Los estudios de apoptosis que involucran láminas mutantes de tipo A y B resistentes a la escisión por caspasas muestran una disminución de la condensación del ADN y de la formación de "veletas" apoptóticas, lo que subraya el importante papel de las láminas en la apoptosis. ^{[ 10 ]}

Una laminopatía específica es el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), caracterizado por envejecimiento prematuro. Quienes padecen esta afección parecen normales al nacer, pero muestran signos de envejecimiento prematuro, como pérdida de cabello, delgadez, anomalías articulares y debilidad motora a medida que se desarrollan. Además, problemas de salud que suelen observarse en personas mayores, como la aterosclerosis y la hipertensión arterial, aparecen a una edad mucho más temprana. Las personas con HGPS suelen fallecer en la adolescencia temprana, generalmente tras un infarto o un accidente cerebrovascular. ^{[ 3 ] [ 16 ]}

El HGPS es causado por una mutación puntual en el gen LMNA que codifica la lamina A. La alteración genética produce un empalme alternativo, creando una forma mutada de prelamina A mucho más corta y que carece del sitio de escisión para una metaloproteasa de zinc. Debido a que la prelamina A no puede procesarse adecuadamente durante las modificaciones postraduccionales , conserva su modificación lipídica (farnesilación) y permanece en la membrana nuclear interna. Esto altera la estabilidad mecánica del núcleo, lo que resulta en una mayor tasa de muerte celular y, por lo tanto, en una mayor tasa de envejecimiento. ^{[ 3 ]} Los estudios actuales están investigando los efectos de los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) para determinar si se puede inhibir la unión del farnesilo durante la modificación postraduccional de la prelamina A con el fin de tratar a pacientes con HGPS. ^{[ 8 ]}

Algunas laminopatías afectan el músculo cardíaco . Estas mutaciones causan un espectro de cardiopatías que va desde la ausencia de efectos aparentes hasta una miocardiopatía dilatada grave que puede provocar insuficiencia cardíaca . Las laminopatías suelen causar problemas del ritmo cardíaco en una etapa temprana de la enfermedad, incluyendo ritmos cardíacos anormalmente lentos, como la disfunción del nódulo sinusal y el bloqueo auriculoventricular , y ritmos cardíacos anormalmente rápidos, como la taquicardia ventricular . Por consiguiente, quienes padecen cardiopatía por laminina A/C suelen recibir tratamiento con marcapasos o desfibriladores implantables, además de medicamentos. ^{[ 17 ]}