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Digoxina

La digoxina , vendida bajo la marca Lanoxin, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar diversas afecciones cardíacas . [ 4 ] Se usa con mayor frecuencia para la fibri...

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La digoxina , vendida bajo la marca Lanoxin, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar diversas afecciones cardíacas . [ 4 ] Se usa con mayor frecuencia para la fibrilación auricular , el aleteo auricular y la insuficiencia cardíaca . [ 4 ] La digoxina es uno de los medicamentos más antiguos utilizados en el campo de la cardiología . Actúa aumentando la contractilidad miocárdica , incrementando el volumen sistólico y la presión arterial , reduciendo la frecuencia cardíaca y extendiendo ligeramente el tiempo de contracción . [ 5 ] La digoxina se toma por vía oral o mediante inyección intravenosa . [ 4 ] La digoxina tiene una vida media de aproximadamente 36 horas administrada a dosis promedio en pacientes con función renal normal. Se excreta mayormente sin cambios en la orina.

Los efectos secundarios comunes incluyen el aumento del tamaño de los senos, con otros efectos secundarios generalmente debido a una dosis excesiva. [ 4 ] [ 6 ] Estos efectos secundarios pueden incluir pérdida del apetito, náuseas, dificultad para ver, confusión y latidos cardíacos irregulares . [ 6 ] Se requiere mayor precaución en personas mayores y en aquellas con insuficiencia renal . [ 6 ] No está claro si su uso durante el embarazo es seguro. [ 3 ]

La digoxina pertenece a la familia de los glucósidos cardíacos . [ 4 ] Fue aislada por primera vez en 1930 de la digital griega ( Digitalis lanata ). [ 7 ] [ 8 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 9 ] En 2021, fue el 241.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [ 10 ] [ 11 ]

Usos médicos

Arritmia

Las indicaciones más comunes para la digoxina son la fibrilación auricular y el aleteo auricular con respuesta ventricular rápida, [ 12 ] [ 13 ] especialmente en pacientes mayores o menos activos, [ 14 ] aunque en algunos pacientes, como los más jóvenes y activos, o aquellos sin insuficiencia cardíaca o inestabilidad hemodinámica, pueden preferirse los betabloqueantes y/o los bloqueadores de los canales de calcio . [ 15 ]

Los primeros estudios observacionales mostraron un mayor riesgo de muerte en pacientes que tomaban digoxina, a pesar de un intento de considerar otros factores de riesgo de muerte (el llamado emparejamiento por puntuación de propensión ). [ 16 ] [ 17 ] Sin embargo, las revisiones sistemáticas centradas en ensayos controlados aleatorizados de digoxina (que aseguraron la similitud entre los pacientes que tomaban digoxina y los que no) no mostraron diferencias en la mortalidad. [ 18 ] [ 19 ] La evidencia sugirió que el aumento de la mortalidad en pacientes que tomaban digoxina se debía a que tenían una enfermedad cardíaca más grave que los que no la tomaban. [ 20 ] También pueden ocurrir arritmias cardíacas cuando a los pacientes se les prescribe digoxina junto con tiazidas y diuréticos de asa . [ 21 ]

Insuficiencia cardiaca

La digitalis (es decir, los extractos, incluida la digoxina, del género vegetal Digitalis ) fue el primer fármaco utilizado para tratar la hidropesía (hinchazón de tobillos, un síntoma de insuficiencia cardíaca) tras su descubrimiento por William Withering . [ 22 ] Junto con los diuréticos , fue el pilar del tratamiento de la insuficiencia cardíaca durante más de un siglo. Desde la introducción de otros fármacos con mejores resultados y menos efectos adversos, generalmente solo se utiliza cuando la insuficiencia cardíaca se asocia con fibrilación auricular y/o una frecuencia ventricular rápida. [ 23 ] En ciertas circunstancias, puede utilizarse bajo supervisión especializada, además de, o en lugar de, los tratamientos de primera línea recomendados ( inhibidor de la ECA , betabloqueante , antagonista de los mineralocorticoides e inhibidor de SGLT-2) , cuando estos no son eficaces o no se toleran. [ 24 ] [ 23 ]

Aborto provocado

La digoxina también se utiliza por vía intrafetal o amniótica durante los abortos en el final del segundo trimestre y el tercer trimestre del embarazo. Generalmente provoca la muerte fetal (medida por el cese de la actividad cardíaca) a las pocas horas de su administración. [ 25 ]

Eutanasia

La digoxina es el principal componente letal de las combinaciones de fármacos orales DDMA ( diazepam , digoxina, morfina y amitriptilina ), DDMP (diazepam, digoxina, morfina y propranolol ) y DDMAPh (diazepam, digoxina, morfina, amitriptilina y fenobarbital ). [ 26 ] [ 27 ]

La digoxina altera el equilibrio de sodio y potasio en el corazón, lo que, combinado con propranolol (que disminuye la frecuencia cardíaca y la presión arterial) o amitriptilina (que bloquea los canales de sodio en la membrana), puede provocar un paro cardíaco. Si bien el diazepam y la morfina no tienen efecto sobre el corazón, su función es sedar al paciente y proporcionarle comodidad.

Efectos secundarios

La aparición de reacciones adversas a los medicamentos es común, debido a su estrecho margen terapéutico (el rango entre eficacia y toxicidad ). La ginecomastia (aumento del tamaño del tejido mamario ) se menciona en muchos libros de texto como un efecto secundario, que se cree que se debe a la fracción esteroidea similar al estrógeno de la molécula de digoxina, [ 28 ] pero cuando se busca sistemáticamente, la evidencia al respecto es ambigua a fecha de 2005.. [ 29 ] Se dice que la combinación de aumento de la arritmogénesis ( auricular ) e inhibición de la conducción auriculoventricular (AV) (por ejemplo , taquicardia auricular paroxística con bloqueo AV – la llamada "TAP con bloqueo") es patognomónica (es decir, diagnóstica) de la toxicidad por digoxina. [ 30 ]

La digoxina puede provocar arritmias cardíacas cuando se administra junto con tiazidas y diuréticos de asa. Esto se debe a que la administración conjunta de digoxina con fármacos como las tiazidas y los diuréticos de asa puede causar hipopotasemia (niveles bajos de potasio en la sangre). Esto agrava el riesgo de arritmias cardíacas, ya que los bajos niveles de potasio reducen la cantidad de K+ en la bomba ATPasa y aumentan demasiado los niveles de calcio, lo que provoca estas arritmias. [ 31 ] También puede causar alteraciones visuales, así como mareos o desmayos.

Otros fármacos asociados con reacciones adversas cuando se usan concomitantemente incluyen verapamilo , amiodarona , quinidina , tetraciclina y eritromicina .

Sobredosis

En caso de sobredosis, se requieren las medidas de soporte habituales. Si las arritmias resultan problemáticas o se produce una hiperpotasemia maligna (aumento inexorable del nivel de potasio debido a la parálisis de las bombas de Na/K dependientes de ATPasa unidas a la membrana celular ), el antídoto específico es la antidigoxina (fragmentos de anticuerpos contra la digoxina, nombres comerciales Digibind y Digifab). [ 32 ] El mecanismo de acción de fármacos como Digibind y Digifab, utilizados cuando se producen efectos adversos con el uso de digoxina, consiste en que las regiones FAB de los anticuerpos creados contra la digoxina aceleran la excreción del fármaco en la orina. Por lo tanto, la cantidad de digoxina en el cuerpo disminuye rápidamente a medida que se excreta con rapidez.

Farmacología

Farmacodinámica

Electrocardiograma promediado de una persona que toma digoxina, que explica las depresiones del segmento ST principalmente en las derivaciones precordiales V4 y V5.

El mecanismo de acción principal de la digoxina implica la inhibición de la adenosina trifosfatasa de sodio-potasio ( Na + /K + ATPasa ), principalmente en el miocardio . [ 5 ] Esta inhibición provoca un aumento en los niveles intracelulares de sodio , lo que resulta en una disminución de la actividad del intercambiador sodio-calcio , que normalmente importa tres iones de sodio extracelulares a la célula y transporta un ion de calcio intracelular fuera de la célula. La inversión de este intercambiador, desencadenada por el aumento del sodio intracelular, resulta en un aumento de la concentración intracelular de calcio disponible para las proteínas contráctiles . El aumento de las concentraciones de calcio lleva a la unión de más calcio a la troponina C , lo que resulta en un aumento del inotropismo . El aumento del calcio intracelular prolonga las fases 4 y 0 del potencial de acción cardíaco , lo que conduce a una disminución de la frecuencia cardíaca. [ 33 ] El aumento de las cantidades de Ca 2+ también conduce a un mayor almacenamiento de calcio en el retículo sarcoplásmico , lo que provoca un aumento correspondiente en la liberación de calcio durante cada potencial de acción.

La inhibición de la bomba de sodio también puede mejorar la sensibilidad de los barorreceptores en la insuficiencia cardíaca y puede explicar algunos de los efectos neurohormonales de la digoxina. [ 34 ]

La digoxina también tiene importantes efectos parasimpáticos , particularmente en el nodo auriculoventricular . [ 35 ] Si bien aumenta la magnitud de la contractilidad miocárdica , la duración de la contracción solo aumenta ligeramente. Su uso como fármaco antiarrítmico , entonces, proviene de sus propiedades estimulantes parasimpáticas directas e indirectas. La estimulación del nervio vago ralentiza la conducción en el nodo AV al aumentar el período refractario de los miocitos cardíacos. El nodo AV ralentizado da a los ventrículos más tiempo para llenarse antes de contraerse. Este efecto cronotrópico negativo es sinérgico con el efecto directo sobre las células marcapasos cardíacas. La arritmia en sí no se ve afectada, pero la función de bombeo del corazón mejora, debido a un mejor llenado.

En general, la frecuencia cardíaca disminuye mientras que el volumen sistólico aumenta, lo que resulta en un incremento neto de la presión arterial y, por consiguiente, en una mayor perfusión tisular . Esto permite que el miocardio funcione de manera más eficiente, con una hemodinámica optimizada y una curva de función ventricular mejorada.

Otros efectos eléctricos incluyen un breve aumento inicial del potencial de acción , seguido de una disminución a medida que aumenta la conductancia de K + debido al incremento de la concentración intracelular de iones Ca2 + . El periodo refractario de las aurículas y los ventrículos disminuye, mientras que aumenta en los nodos sinoauricular y auriculoventricular. Se genera un potencial de membrana en reposo menos negativo, lo que provoca una mayor irritabilidad.

La velocidad de conducción aumenta en las aurículas, pero disminuye en el nodo AV. El efecto sobre las fibras de Purkinje y los ventrículos es insignificante. El automatismo también aumenta en las aurículas , el nodo AV, las fibras de Purkinje y los ventrículos. [ 36 ]

Los cambios electrocardiográficos observados en personas que toman digoxina incluyen un aumento del intervalo PR (debido a una disminución de la conducción AV) y un acortamiento del intervalo QT. Además, la onda T puede estar invertida y acompañada de depresión del segmento ST. Esto puede provocar ritmo de la unión AV y latidos ectópicos (bigeminia), lo que resulta en taquicardia y fibrilación ventricular .

La digoxina también es un agonista muscarínico del receptor M2 . [ 37 ]

Farmacocinética

La digoxina se suele administrar por vía oral, pero también puede administrarse por vía intravenosa en situaciones de urgencia (la inyección intravenosa debe ser lenta y se debe controlar el ritmo cardíaco). Si bien la terapia intravenosa puede tolerarse mejor (menos náuseas), la digoxina tiene una semivida de distribución muy prolongada en el tejido cardíaco, lo que retrasa su inicio de acción varias horas. La semivida es de aproximadamente 36 horas en pacientes con función renal normal . La digoxina se administra una vez al día, generalmente en dosis de 125  μg o 250  μg.

La eliminación de digoxina se produce principalmente por excreción renal e involucra a la glicoproteína P , lo que conlleva interacciones clínicas significativas con fármacos inhibidores de la glicoproteína P. Algunos ejemplos comúnmente utilizados en pacientes con problemas cardíacos incluyen espironolactona, verapamilo y amiodarona. En pacientes con función renal disminuida, la semivida es considerablemente más prolongada, junto con una disminución del volumen de distribución ( Vd ), lo que requiere una reducción de la dosis o el cambio a otro glucósido , como la digitoxina (no disponible en Estados Unidos), que tiene una semivida de eliminación mucho más prolongada, de alrededor de siete días, y se elimina por el hígado.

Los niveles plasmáticos efectivos varían según la indicación médica. Para la insuficiencia cardíaca congestiva  , se recomiendan niveles entre 0,5 y 1,0 ng/mL. [ 38 ] Esta recomendación se basa en un análisis post hoc de ensayos prospectivos, que sugiere que niveles más altos pueden estar asociados con mayores tasas de mortalidad . Para el control de la frecuencia cardíaca ( fibrilación auricular ), los niveles plasmáticos están menos definidos y generalmente se titulan a una frecuencia cardíaca objetivo. Por lo general, los niveles de digoxina se consideran terapéuticos para el control de la frecuencia cardíaca entre 0,5 y 2,0  ng/mL (o 0,6 y 2,6  nmol/L). [ 39 ] En caso de sospecha de toxicidad o ineficacia, se deben monitorizar los niveles de digoxina. Los niveles plasmáticos de potasio también deben controlarse de cerca (ver efectos secundarios, más adelante).

La quinidina, el verapamilo y la amiodarona aumentan los niveles plasmáticos de digoxina (al desplazar los sitios de unión en los tejidos y disminuir la eliminación renal de digoxina), por lo que se debe controlar cuidadosamente la digoxina plasmática cuando se administran conjuntamente.

Un estudio que analizó si la digoxina afectaba de manera diferente a hombres y mujeres reveló que, si bien no redujo la mortalidad general, sí disminuyó las hospitalizaciones. Las mujeres que tomaron digoxina fallecieron con mayor frecuencia (33%) que las que tomaron placebo (29%). La digoxina aumentó el riesgo de muerte en mujeres en un 23%. No se observaron diferencias en la tasa de mortalidad en hombres participantes en el estudio. [ 40 ]

La digoxina también se utiliza como sustancia de control estándar para probar la inhibición de la glicoproteína P. [ 41 ]

La digoxina parece ser un fármaco de acción periférica selectiva debido a la limitada captación cerebral causada por su unión a la glicoproteína P. [ 42 ] [ 43 ]

Farmacomicrobiómica

La bacteria Eggerthella lenta se ha relacionado con una disminución de la toxicidad de la digoxina. [ 44 ] Estos efectos se han estudiado mediante comparaciones entre norteamericanos e indígenas del sur, en las que un perfil reducido de metabolitos de digoxina se correlaciona con la abundancia de E. lenta . [ 45 ] Otros estudios también han revelado un aumento de la toxicidad de la digoxina cuando se usa junto con eritromicina o tetraciclina; los investigadores atribuyeron esto a la disminución de la población de E. lenta . [ 46 ]

Historia

Los derivados de plantas del género Digitalis tienen una larga historia de uso médico. Nicholas Culpeper se refirió a varios usos médicos de la digital en su publicación de 1652, The English physician . [ 47 ] A William Withering se le atribuye la primera descripción publicada del uso sistemático de derivados de Digitalis en su libro de 1785, An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases . [ 48 ] Su uso fue algo esporádico hasta que Sir James Mackenzie identificó el fenómeno de la fibrilación auricular y las acciones de la digitalis sobre esta. [ 49 ] Sus efectos fueron explicados por primera vez por Arthur Robertson Cushny . [ 50 ] El nombre es una palabra compuesta , derivada de Digitalis lanata y toxina . [ 51 ]

En 1930, el Dr. Sydney Smith aisló por primera vez la digoxina de la planta digital, Digitalis lanata . [ 7 ] [ 8 ] [ 52 ] Inicialmente, la digoxina se purificó disolviendo el material vegetal seco en acetona y hirviendo la solución en cloroformo. Luego, la solución reaccionó con ácido acético y una pequeña cantidad de cloruro férrico y ácido sulfúrico ( reacción de Keller ). La digoxina se distinguía de otros glucósidos por la solución de color verde oliva producida en esta reacción, completamente libre de rojo. [ 52 ]

Sociedad y cultura

En 2003, Charles Cullen admitió haber matado a hasta 40 pacientes hospitalizados con sobredosis de medicamentos para el corazón —generalmente digoxina— en hospitales de Nueva Jersey y Pensilvania durante sus 19 años de carrera como enfermero. El 10 de marzo de 2006, fue condenado a 18 cadenas perpetuas consecutivas y no tiene derecho a libertad condicional . [ 53 ]

El 25 de abril de 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió un comunicado de prensa [ 54 ] alertando al público sobre una retirada de Clase I de Digitek, una marca de digoxina producida por Mylan . [ 55 ] Algunas tabletas se habían distribuido con el doble de grosor y, por lo tanto, con el doble de potencia, lo que provocó que algunos pacientes experimentaran toxicidad por digoxina. Dos semanas después se anunció una demanda colectiva contra el fabricante islandés de medicamentos genéricos Actavis . [ 56 ]

El 31 de marzo de 2009, la FDA anunció otra retirada de pastillas de digoxina genéricas mediante la publicación de este comunicado de prensa de la compañía en el sitio web de la agencia: "Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. anuncia una retirada voluntaria a nivel nacional de todos los lotes de tabletas de digoxina debido a variabilidad de tamaño". Un comunicado de prensa del 31 de marzo de Caraco , una compañía farmacéutica de genéricos, declaró:

Todos los comprimidos de digoxina USP de la marca Caraco, de 0,125  mg y de 0,25  mg, distribuidos antes del 31 de marzo de 2009, que no estén caducados y cuya fecha de caducidad sea dentro de septiembre de 2011, se retiran voluntariamente del mercado. El retiro se debe a que pueden variar de tamaño y, por lo tanto, contener mayor o menor cantidad del principio activo, digoxina.

Un estudio de 2008 sugirió que la digoxina tiene efectos beneficiosos no solo para el corazón, sino también para reducir el riesgo de ciertos tipos de cáncer. [ 57 ] Sin embargo, los comentarios sobre este estudio sugirieron que la digoxina no es eficaz para reducir el riesgo de cáncer en concentraciones terapéuticas del fármaco, [ 58 ] por lo que los resultados necesitan más investigación. [ 59 ]

Nombres de marcas

Las preparaciones de digoxina se comercializan bajo las marcas Cardigox; Cardiogoxin; Cardioxin; Cardoxin; Coragoxine; Digacin; Digicor; Digitek; Digomal; Digon; Digosin; Digoxine Navtivelle; Digoxina-Sandoz; Digoxin-Sandoz; Digoxin-Zori; Dilanacin; Eudigox; Fargoxin; Grexin; Lanacordin; Lanacrist; Lanicor; Lanikor; Lanorale; Lanoxicaps; Lanoxin; Lanoxin PG; Lenoxicaps; Lenoxin; Lifusin; Mapluxin; Natigoxin; Novodigal; Purgoxin; Sigmaxin; Sigmaxin-PG; Toloxin. [ 60 ] [ 61 ]

Digoxina y cáncer

Los glucósidos cardíacos, en particular la digoxina, se han utilizado tradicionalmente para el tratamiento de problemas cardíacos comunes, principalmente insuficiencia cardíaca y arritmias. También se ha estudiado la interacción entre la digoxina y el cáncer. A pesar de la existencia de numerosos estudios preclínicos que investigaron los efectos anticancerígenos de la digoxina, hasta el momento no existen resultados sólidos y concluyentes.

Varios estudios han sugerido que la digoxina puede tener propiedades anticancerígenas, [ 62 ] otros no. [ 63 ]

La digoxina, como glucósido cardíaco, tiene una estructura química básicamente similar a la del estradiol . La digoxina tiene la capacidad de unirse a los receptores de estrógeno, por lo que se ha propuesto que podría aumentar el riesgo de cánceres de mama y útero sensibles a los estrógenos. [ 64 ] Un amplio estudio danés encontró un panorama complejo, con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de mama entre las mujeres que tomaban digoxina, pero mejores características pronósticas. [ 65 ] El Estudio de Salud de las Enfermeras encontró un ligero aumento de riesgo similar. [ 66 ]

La digoxina inhibe la proliferación de muchas líneas celulares cancerosas in vitro , [ 67 ] [ 68 ] pero su relevancia para el cáncer in vivo sigue sin estar clara.

Véase también

Referencias

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