Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

síndrome de Laron

El síndrome de Laron ( SL ), también conocido como insensibilidad a la hormona del crecimiento o deficiencia del receptor de la hormona del crecimiento ( DRHC ), es un trastorno...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El síndrome de Laron ( SL ), también conocido como insensibilidad a la hormona del crecimiento o deficiencia del receptor de la hormona del crecimiento ( DRHC ), es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por la falta de producción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1; somatomedina-C) en respuesta a la hormona del crecimiento (GH; hGH; somatotropina). [ 6 ] Generalmente es causado por mutaciones hereditarias del receptor de la hormona del crecimiento (GHR). [ 2 ] [ 6 ] El síndrome recibe su nombre del científico Zvi Laron , quien lo descubrió por primera vez en 1966. [ 7 ]

Los individuos afectados presentan clásicamente baja estatura entre -4 y -10 desviaciones estándar por debajo de la altura media, obesidad, anomalías craneofaciales , micropene , hipoglucemia y niveles bajos de IGF-1 sérico a pesar de niveles elevados de GH sérica basal. [ 8 ] [ 5 ] [ 9 ]

El LS es una afección muy rara con un total de 250 individuos conocidos en todo el mundo. [ 4 ] [ 5 ] Los orígenes genéticos de estos individuos se han rastreado hasta ancestros mediterráneos, del sur de Asia y semitas, siendo este último grupo el que comprende la mayoría de los casos. [ 5 ] Las pruebas genéticas moleculares para mutaciones en el gen del receptor de la hormona del crecimiento confirman el diagnóstico de LS, pero la evaluación clínica puede incluir análisis de laboratorio de los niveles basales de GH, IGF-1 e IGFBP, pruebas de estimulación de GH y/o terapia de prueba con GH.

Las personas con LS no responden a la terapia con hormona del crecimiento ; en cambio, la enfermedad se trata principalmente con IGF-1 recombinante, Mecasermin . [ 3 ]

La evidencia sugiere que las personas con síndrome de Laron tienen un riesgo reducido de desarrollar cáncer y diabetes mellitus tipo II , con una incidencia significativamente menor y una edad de inicio más tardía de estas enfermedades en comparación con sus familiares no afectados. [ 10 ] [ 11 ] Los mecanismos moleculares del aumento de la longevidad y la protección contra las enfermedades relacionadas con la edad en personas con LS son un área de investigación activa. [ 12 ]

Presentación

Características físicas

El síndrome de Lynch (SL) se reconoce como parte de un espectro de afecciones que afectan el eje hipotálamo-hipófisis-somatotrópico y causan alteraciones significativas en el crecimiento, el desarrollo y el metabolismo humanos. [ 1 ] [ 6 ] Dentro de este espectro de afecciones, las personas con SL y deficiencia de hormona del crecimiento presentan baja estatura , mientras que las personas con acromegalia y gigantismo dan como resultado el fenotipo opuesto de alta estatura . [ 1 ] [ 13 ]

Además de la baja estatura, otros síntomas físicos característicos del LS incluyen: frente prominente, puente nasal deprimido , subdesarrollo de la mandíbula , obesidad troncal , [ 8 ] y micropene en los varones. Sin tratamiento, la altura promedio alcanzada por las personas con LS es de aproximadamente 4–4.5 pies (1.2–1.4 m) en mujeres/hombres respectivamente. [ 14 ] Las características físicas adicionales incluyen edad ósea retrasada, hipogonadismo , esclerótica azul , voz aguda, acrohipoplasia , crecimiento escaso de cabello y dientes apiñados. [ 15 ] Los senos de las mujeres alcanzan un tamaño normal, y en algunas son grandes en relación con el tamaño corporal. [ 6 ] Se ha sugerido que la hiperprolactinemia puede contribuir al tamaño agrandado de los senos. [ 10 ] Las convulsiones se observan frecuentemente secundarias a la hipoglucemia . Algunas variaciones genéticas disminuyen la capacidad intelectual . [ 16 ] Los pacientes con síndrome de Laron tampoco desarrollan acné, excepto temporalmente durante el tratamiento con IGF-1 (si se realiza). [ 10 ] 

Fisiopatología

El síndrome de Laron tiene un patrón de herencia autosómico recesivo .
Impacto de la señalización de insulina/IGF-1 en el síndrome de Laron (A) y la dieta occidental (B) sobre la regulación génica mediada por FoxO y las patologías asociadas. GHR*, mutación de pérdida de función del receptor de la hormona del crecimiento en el síndrome de Laron; GIP, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, una incretina inducida por la proteína del suero, que estimula la proliferación de células β y la secreción de insulina; PRL, prolactina; la secreción de PRL es inducida por la señalización hipotalámica serotoninérgica; Trp, triptófano, y Leu, leucina, aminoácidos esenciales enriquecidos en la proteína del suero α-lactalbúmina; el Trp a través de la síntesis de serotonina estimula la secreción de GH y PRL hipofisaria y la Leu estimula la proliferación de células β y la secreción de insulina.

En circunstancias normales en humanos, la hormona del crecimiento (GH) se libera de forma pulsátil desde células conocidas como somatotropos en la hipófisis anterior . [ 17 ] Estos pulsos de GH están regulados por células en el hipotálamo , a través de la liberación de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) en el sistema hipotálamo-hipofisario cuando es estimulada por insulina, grelina , glucagón , arginina , sueño profundo , ejercicio, ayuno, liberación de hormonas sexuales durante la pubertad y una multitud de otros factores . [ 17 ] La liberación de GH es inhibida por la somatostatina (GHIH), IGF-1 , hiperglucemia y glucocorticoides . [ 17 ] Una vez liberadas, las moléculas de GH viajan a través del torrente sanguíneo y finalmente se unen a los receptores de GH en la superficie de las células que componen los órganos y tejidos corporales. [ 17 ] Uno de los principales sitios de acción de la GH es el hígado, donde estimula la gluconeogénesis y la liberación de IGF-1 a través de la vía de señalización JAK-STAT . [ 17 ] El IGF-1 promueve el crecimiento en una variedad de tejidos en todo el cuerpo, especialmente la mineralización ósea , y proporciona retroalimentación negativa sobre la liberación de GH. [ 17 ] La GH produce un aumento de la masa muscular, la lipólisis y la síntesis de proteínas . [ 17 ] La obesidad y el aumento del tejido adiposo , especialmente la grasa visceral, producen una reducción de la secreción de GH. [ 17 ] Existe una disminución natural relacionada con la edad en la liberación de GH estimulada por GHRH. [ 17 ]

mutaciones del receptor de la hormona del crecimiento

Las investigaciones genéticas moleculares han demostrado que el LS se asocia principalmente con mutaciones autosómicas recesivas en el gen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR). [ 6 ] [ 18 ] Estas pueden provocar una unión defectuosa de la hormona al ectodominio o una menor eficiencia de la dimerización del receptor tras la unión de la hormona. [ 19 ]

El LS generalmente se clasifica como insensibilidad a la GH "primaria", que se distingue de la insensibilidad a la GH "secundaria". [ 1 ] La insensibilidad a la GH primaria (congénita/hereditaria) puede resultar de defectos en el receptor de la hormona del crecimiento, como en el caso del síndrome de Laron, pero también puede ser causada por una transducción de señales post-receptor defectuosa ( STAT5B ), anomalías del gen IGF-1 o del receptor IGF-1. [ 2 ] [ 1 ] La insensibilidad a la GH secundaria (adquirida) resulta de anticuerpos contra la hormona del crecimiento o el receptor de la hormona del crecimiento, así como de un estado nutricional deficiente, enfermedad hepática o diabetes mellitus . [ 5 ] [ 6 ] Una mutación del GHR que resulta en una insensibilidad solo parcial a la GH puede manifestarse como una forma de baja estatura idiopática. [ 2 ] [ 9 ]

ESTADO 5B

Una condición relacionada que implica insensibilidad postreceptor a la hormona del crecimiento se ha asociado con STAT5B . [ 20 ]

Diagnóstico

Se debe sospechar LS en niños o adultos con características físicas distintivas enumeradas anteriormente, concentraciones séricas de hGH extremadamente elevadas a pesar de niveles séricos bajos de IGF-1. [ 15 ] La falta de aumento de IGF-1 en respuesta a hGH exógena (prueba de estimulación con IGF-1) es diagnóstica de LS. [ 15 ] El método de referencia para confirmar un diagnóstico de LS es realizar un análisis genético con PCR para identificar el defecto molecular preciso en el gen del receptor de GH. [ 15 ] Otras anomalías de laboratorio incluyen niveles bajos de GHBP (proteína de unión a la hormona del crecimiento) en casos con mutaciones en el dominio extracelular del receptor de GH y normales en casos con mutaciones en el dominio intracelular. Los niveles séricos bajos de IGFBP no son diagnósticos de LS. [ 15 ]

Tratamiento

La administración de GH recombinante no tiene efecto sobre la producción de IGF-1, por lo tanto, es ineficaz para el tratamiento del síndrome de Laron. [ 21 ] En cambio, se trata principalmente con IGF-1 recombinante. [ 22 ] El IGF-1 debe tomarse antes de la pubertad para que sea efectivo. [ 23 ]

El fármaco Increlex (mecasermina), desarrollado por la empresa Tercica y adquirido por Ipsen , fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en agosto de 2005 para reemplazar el IGF-1 en pacientes con deficiencia de esta hormona. [ 24 ]

IPLEX (Mecasermin rinfabate) está compuesto por IGF-1 humano recombinante (rhIGF-1) y su proteína de unión IGFBP-3 . Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2005 para el tratamiento de la deficiencia primaria de IGF-1 o la deleción del gen GH. [ 25 ] [ 26 ] Los efectos secundarios de IPLEX incluyen hipoglucemia. La empresa fabricante de IPLEX, Insmed, tras la venta de su planta de producción de proteínas, ya no puede desarrollar proteínas y, por lo tanto, ya no puede fabricar IPLEX, según un comunicado emitido en julio de 2009. [ 27 ]

Pronóstico

Cáncer y diabetes

Se ha informado que las personas con LS en Ecuador son resistentes al cáncer y la diabetes y están algo protegidas contra el envejecimiento. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] Esto es consistente con los hallazgos en ratones con un gen defectuoso del receptor de la hormona del crecimiento. [ 23 ] Entre los aproximadamente 100 individuos de esta población, no se reportaron casos de diabetes y solo un caso de cáncer. [ 31 ]

Un estudio de 2019 realizado en individuos con deficiencia aislada de hormona del crecimiento (IGHD tipo 1B) en el condado de Itabaianinha , Brasil , demostró un fenotipo compatible con el síndrome de Laron. [ 32 ] Los investigadores encontraron que estos humanos tenían una esperanza de vida saludable igualmente prolongada , con resistencia al cáncer y efectos atenuados del envejecimiento, pero ni los pacientes con LS ni los pacientes con IGHD experimentaron un aumento en su esperanza de vida general. [ 32 ]

Estudios recientes indican que las personas con síndrome de Laron presentan tasas significativamente más bajas de cáncer y una mejor salud metabólica, probablemente como resultado de una actividad reducida del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que disminuye la proliferación celular y la activación de vías relacionadas con el cáncer. [ 33 ]

Incidencia

Numerosos pacientes con síndrome de Laron se encuentran en Israel entre la diversa población judía del país , compuesta por judíos de todo el mundo, así como pacientes fuera de Israel originarios de comunidades de la diáspora judía , como Egipto e Irak . La "cohorte israelí" original de pacientes remitidos a Zvi Laron y sus colegas a partir de 1958 constaba de 64 pacientes en 2009, incluyendo 4 pacientes fallecidos. [ 1 ] Los países de origen de estos pacientes incluyen Israel, Palestina , Jordania , Líbano , Irán , Malta , Italia , Argentina , Ecuador y Perú . [ 1 ]

Un número desproporcionado de personas con esta condición se encuentra en aldeas remotas de la provincia de Loja, Ecuador . Estos individuos descienden de conversos nuevos cristianos de origen judío de la época colonial ( judíos sefardíes que, ellos mismos o sus antepasados, fueron obligados a convertirse al catolicismo en España) que emigraron clandestinamente a Ecuador durante la Conquista española a pesar de la prohibición de la Corona española de su emigración a sus colonias y territorios como resultado de la Inquisición . [ 28 ] [ 23 ] [ 5 ] [ 2 ] [ 34 ]

Otros pacientes incluyen personas de otros orígenes semitas no judíos, incluidos los de Arabia Saudita, Japón y China. [ 1 ]

Homo floresiensis

Publicaciones recientes han propuesto que Homo floresiensis representaba una población con síndrome de Laron generalizado, basándose en las numerosas similitudes de restos óseos encontrados en Indonesia con el LS. [ 35 ] [ 36 ] Esta es solo una de varias hipótesis en competencia, y ha recibido críticas por ser insuficiente para explicar las "características de distribución observadas en H. floresiensis ". [ 37 ] Se han propuesto postulados similares con respecto a los pigmeos de África central. [ 38 ]

Historia

El endocrinólogo pediátrico israelí Zvi Laron , junto con Athalia Pertzelan, Avinoam Galatzer, Liora Kornreich, Dalia Peled, Rivka Kauli y Beatrice Klinger publicaron los primeros estudios clínicos de individuos con LS a partir de 1966. [ 39 ] [ 40 ] [ 1 ] Entre sus primeros 22 pacientes, Laron y colegas observaron una genealogía consanguínea de ascendencia israelí y palestina con características físicas distintivas que se asemejaban al hipopituitarismo . [ 1 ] [ 6 ] Sin embargo, los investigadores notaron que estas personas tenían altos niveles séricos de GH, que se espera que sean bajos en pacientes con hipopituitarismo. [ 1 ] Estudios sucesivos llevados a cabo durante los siguientes 20 años por Laron y colegas revelaron una ausencia de liberación de IGF-1 en respuesta a hGH exógena y una ausencia de unión de GH a las membranas de las células hepáticas en este grupo de pacientes. [ 1 ] Los resultados de estos estudios proporcionaron evidencia clara de que la patogenicidad de la enfermedad fue el resultado de una falla del receptor de GH en el hígado. [ 1 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Laron Z, Kopchick J (25 de noviembre de 2010). Síndrome de Laron: del hombre al ratón: lecciones de la experiencia clínica y experimental . Springer Science & Business Media. págs. 3–6 . ISBN  978-3-642-11183-9. Consultado el 10 de noviembre de 2020 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 Hamosh A, O'Neill M, Phillips J, McKusick V. "# 262500 SÍNDROME DE LARON" . omim.org . Instituto McKusick-Nathans de Medicina Genética, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins . Consultado el 10 de noviembre de 2020 .
  3. 1 2 Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C (2016). "Guías para el tratamiento con hormona del crecimiento y factor de crecimiento similar a la insulina I en niños y adolescentes: deficiencia de hormona del crecimiento, baja estatura idiopática y deficiencia primaria del factor de crecimiento similar a la insulina I" . Hormone Research in Paediatrics . 86 (6): 361– 397. doi : 10.1159/000452150 . PMID 27884013. S2CID 5798925 .  
  4. ^ Leger J. "ORFA: 633" . orfa.net . Consultado el 30 de octubre de 2020 .
  5. 1 2 3 4 5 6 Rosenbloom AL (13 de noviembre de 2019). "Resistencia a la hormona del crecimiento" . Medscape Reference . Archivado del original el 31 de octubre de 2020. Recuperado el 3 de noviembre de 2020 .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 Laron Z (2004). "Síndrome de Laron (resistencia o insensibilidad primaria a la hormona del crecimiento): la experiencia personal 1958–2003" . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 89 (3): 1031– 1044. doi : 10.1210/jc.2003-031033 . ISSN 0021-972X . PMID 15001582 .  
  7. ↑ https://touroscholar.touro.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1043&context=sjlcas#:~:text=The%20increased%20proliferation%20and%20decreased,they%20are%20immune%20to%20cancer .
  8. 1 2 Laron Z, Ginsberg S, Lilos P, Arbiv M, Vaisman N (2006). "Composición corporal en pacientes adultos no tratados con síndrome de Laron (insensibilidad primaria a la GH)". Clin . Endocrinol . 65 (1): 114– 7. doi : 10.1111/j.1365-2265.2006.02558.x . PMID 16817829. S2CID 11524548 .  
  9. 1 2 Murray PG, Clayton PE (16 de noviembre de 2016). Trastornos de la hormona del crecimiento en la infancia . MDText.com, Inc. PMID 25905205. Recuperado el 3 de noviembre de 2020 . 
  10. 1 2 3 Laron Z, Kopchick J (25 de noviembre de 2010). Síndrome de Laron: del hombre al ratón: lecciones de la experiencia clínica y experimental . Springer Science & Business Media. págs. 339, 341. ISBN  978-3-642-11183-9.
  11. ↑ Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H (2017). "Deficiencia de IGF-I, longevidad y protección contra el cáncer en pacientes con síndrome de Laron". Reviews in Mutation Research . 772 ( 123– 133): 123– 133. Bibcode : 2017MRRMR.772..123L . doi : 10.1016/j.mrrev.2016.08.002 . PMID 28528685 . 
  12. ↑ Werner H, Lapkina-Gendler L, Laron Z (2017). "Cincuenta años después: Nuevas lecciones del síndrome de Laron". Revista de la Asociación Médica de Israel . 19 (1): 6– 7. PMID 28457105 . 
  13. ↑ David A, Hwa V, Metherell L, Netchine I (2011). "Evidencia de un continuo de anomalías genéticas, fenotípicas y bioquímicas en niños con insensibilidad a la hormona del crecimiento" . Endocrine Reviews . 32 (4): 472–97 . doi : 10.1210/er.2010-0023 . PMID 21525302 . 
  14. ↑ "Síndrome de Laron" . GARD: Centro de Información sobre Genética y Enfermedades Raras . Consultado el 16 de noviembre de 2020 .
  15. 1 2 3 4 5 Laron Z, Kopchick J (25 de noviembre de 2010). Síndrome de Laron: del hombre al ratón: lecciones de la experiencia clínica y experimental . Springer Science & Business Media. págs. 27–28 . ISBN  978-3-642-11183-9. Consultado el 10 de noviembre de 2020 .
  16. ↑ Shevah O, Kornreich L, Galatzer A, Laron Z (2005). "La capacidad intelectual de los pacientes con síndrome de Laron (SL) difiere con varios defectos moleculares del gen del receptor de la hormona del crecimiento. Correlación con anomalías del SNC". Horm. Metab. Res . 37 (12): 757–60 . doi : 10.1055 / s-2005-921097 . PMID 16372230. S2CID 260168044 .  
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Cohen L (4 de julio de 2016). Deficiencia de la hormona del crecimiento: fisiología y manejo clínico . Springer International Publishing. págs. 10–17 . ISBN  978-3319280387. Consultado el 16 de noviembre de 2020 .
  18. ↑ Lin S, Li C, Zhang X (2018). "Mutaciones del receptor de la hormona del crecimiento relacionadas con el enanismo individual" . International Journal of Molecular Sciences . 19 (5): 1433. doi : 10.3390/ijms19051433 . PMC 5983672. PMID 29748515 .  
  19. ↑ Laron Z, Kopchick J (25 de noviembre de 2010). Síndrome de Laron: del hombre al ratón: lecciones de la experiencia clínica y experimental . Springer Science & Business Media. págs. 30–46 . ISBN  978-3-642-11183-9. Consultado el 12 de noviembre de 2020 .
  20. ↑ Hwa V, Camacho-Hübner C, Little BM, et al. (2007). "Insensibilidad a la hormona del crecimiento y baja estatura severa en hermanos: una nueva mutación en la unión del exón 13-intrón 13 del gen STAT5b" . Horm . Res . 68 (5): 218–24 . doi : 10.1159/000101334 . PMID 17389811. S2CID 46405455 .   
  21. ↑ Laron, Z.; Kowadlo-Silbergeld, A.; Eshet, R.; Pertzelan, A. (octubre de 1980). "Resistencia a la hormona del crecimiento". Annals of Clinical Research . 12 (5): 269– 277. ISSN 0003-4762 . PMID 6263171 .  
  22. ^ Ranke, Michael B.; Wölfle, Joaquín; Schnabel, Dirk; Bettendorf, Markus (octubre de 2009). "Tratamiento del enanismo con factor de crecimiento 1 similar a la insulina humana recombinante" . Deutsches Ärzteblatt Internacional . 106 (43): 703– 709. doi : 10.3238/arztebl.2009.0703 . ISSN 1866-0452 . PMC 2780013 . PMID 19946434 .   
  23. 1 2 3 Wade N (17 de febrero de 2011). "Los aldeanos ecuatorianos podrían tener el secreto de la longevidad" . The New York Times . ISSN 0362-4331 . Consultado el 17 de febrero de 2011 . 
  24. ↑ "Increlex (mecasermin)" . Centerwatch.com . Archivado del original el 29 de noviembre de 2014. Consultado el 21 de noviembre de 2014 .
  25. ↑ Kemp SF. "Mecasermin rinfabate" . Thomson Reuters . Consultado el 5 de marzo de 2011 .
  26. ↑ Meyer R. "Carta de aprobación (rinfabato de mecasermina)" (PDF) . FDA. Archivado del original (PDF) el 21 de julio de 2011. Consultado el 5 de marzo de 2011 .
  27. ↑ "Insmed proporciona información actualizada sobre el suministro de IPLEX(TM)" . Archivado del original el 25 de agosto de 2017. Consultado el 25 de agosto de 2017 .
  28. 1 2 Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, Wei M, Madia F, Cheng CW, et al. (2011). "La deficiencia del receptor de la hormona del crecimiento se asocia con una reducción importante en la señalización pro-envejecimiento, cáncer y diabetes en humanos" . Science Translational Medicine . 3 (70): 70ra13. doi : 10.1126/scitranslmed.3001845 . PMC 3357623. PMID 21325617 .   
  29. ↑ Bai N. "Un gen de crecimiento defectuoso en un trastorno raro de enanismo frena el cáncer y la diabetes" . Scientific American . Consultado el 17 de febrero de 2011 .
  30. ↑ Winerman L. "Estudio: El gen del enanismo podría ofrecer protección contra el cáncer y la diabetes" . PBS . Archivado del original el 19 de febrero de 2011. Consultado el 17 de febrero de 2011 .
  31. ↑ Bartke A (2012). "Envejecimiento saludable: ¿ menos es mejor? - Una minirevisión" . Gerontología . 58 (4): 337– 343. doi : 10.1159/000335166 . PMC 3893695. PMID 22261798 .  
  32. 1 2 Aguiar-Oliveira M, Bartke A (2019). "Deficiencia de la hormona del crecimiento: salud y longevidad" . Endocrine Reviews . 40 (2): 575– 601. doi : 10.1210/er.2018-00216 . PMC 6416709. PMID 30576428 .  
  33. ↑ Werner, Haim; Sarfstein, Rive; Nagaraj, Karthik; Laron, Zvi (9 de noviembre de 2020). "La investigación del síndrome de Laron abre el camino a nuevas perspectivas en la investigación oncológica" . Cells . 9 ( 11): 2446. doi : 10.3390/cells9112446 . ISSN 2073-4409 . PMC 7696416. PMID 33182502 .   
  34. ↑ Rosenbloom A, Guevara Aguirre J, Rosenfeld R, Fielder P (15 de noviembre de 1990). "Las mujeres pequeñas de Loja: deficiencia del receptor de la hormona del crecimiento en una población endogámica del sur de Ecuador" . The New England Journal of Medicine . 323 (20): 1367– 1374. doi : 10.1056/NEJM199011153232002 . PMID 2233903 . 
  35. ↑ Hershkovitz I, Kornreich L, Laron Z (2007). "Características esqueléticas comparativas entre Homo floresiensis y pacientes con insensibilidad primaria a la hormona del crecimiento (síndrome de Laron)". Am. J. Phys. Anthropol . 134 (2): 198– 208. Bibcode : 2007AJPA..134..198H . doi : 10.1002/ajpa.20655 . PMID 17596857 . 
  36. ↑ Culotta E (2007). "Paleoantropología. La comunidad del hobbit". Science . 317 (5839): 740– 742. doi : 10.1126/science.317.5839.740 . PMID 17690271 . S2CID 89469580 .  
  37. ↑ Aiello LC (2010). "Cinco años de Homo floresiensis". American Journal of Physical Anthropology . 142 (2): 167– 79. Bibcode : 2010AJPA..142..167A . doi : 10.1002/ajpa.21255 . ISSN 0002-9483 . PMID 20229502 .  
  38. ↑ Laron Z, Kopchick J (25 de noviembre de 2010). Síndrome de Laron: del hombre al ratón: lecciones de la experiencia clínica y experimental . Springer Science & Business Media. págs. 49–50 . ISBN  978-3-642-11183-9. Consultado el 12 de noviembre de 2020 .
  39. ↑ synd/2825 en ¿Quién lo nombró?
  40. ↑ Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S (1966). "Enanismo hipofisario genético con alta concentración sérica de hormona del crecimiento: ¿un nuevo error innato del metabolismo?". Isr. J. Med. Sci . 2 (2): 152– 5. PMID 5916640 .