Funcionalización en etapa tardía

La funcionalización en etapa tardía (LSF) es una transformación quimioselectiva , química o bioquímica, deseada en una molécula compleja para proporcionar al menos un análogo en cantidad y pureza suficientes para un propósito determinado sin necesidad de agregar un grupo funcional que sirva exclusivamente para permitir dicha transformación. ^{[ 1 ]}

La complejidad molecular es una propiedad intrínseca de cada molécula y con frecuencia determina el esfuerzo sintético necesario para su creación. ^{[ 2 ] [ 3 ]} La LSF puede disminuir significativamente este esfuerzo sintético y, por lo tanto, permite el acceso a moléculas que de otro modo no estarían disponibles o serían demasiado difíciles de obtener. Los requisitos para la LSF pueden cumplirse mediante reacciones de funcionalización C–H y manipulaciones de grupos funcionales. ^{[ 1 ]} Las reacciones de LSF son particularmente relevantes y se utilizan con frecuencia en los campos del descubrimiento de fármacos y la química de materiales , ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} aunque ninguna LSF se ha implementado en un proceso comercial.

Todas las reacciones LSF son quimioselectivas , pero no todas cumplen con los requisitos de la definición de LSF. ^{[ 1 ]} Se requiere una alta quimioselectividad para una LSF útil con un resultado de reacción predecible, ya que las moléculas complejas suelen presentar varios grupos funcionales distintos que deben ser tolerados. En este sentido, la quimioselectividad a veces se denomina tolerancia a grupos funcionales. Además, una alta quimioselectividad evita la sobrefuncionalización, a menudo indeseada, del valioso sustrato, que se utiliza como reactivo limitante en las reacciones LSF. ^{[ 1 ]}

Toda funcionalización de enlaces C–H en una molécula compleja se clasifica como LSF, excepto cuando se debe instalar un grupo director o activador en una etapa previa de la síntesis para lograr la transformación. Para las manipulaciones de grupos funcionales, la distinción entre LSF y reacciones tolerantes a grupos funcionales es más sutil. Por ejemplo, las reacciones de bioconjugación de péptidos utilizan la funcionalidad nativa en las cadenas laterales de aminoácidos y, por lo tanto, se clasifican como LSF. En contraste, las cicloadiciones 1,3-dipolares bioortogonales (véase también la química click sin cobre y la cicloadición de Huisgen ) generalmente requieren la introducción previa de funcionalidades azida o cicloalquino en las biomoléculas. Por lo tanto, tales transformaciones no se clasifican como LSF a pesar de su excelente tolerancia a grupos funcionales. ^{[ 1 ] [ 7 ] [ 8 ]}

La selectividad de sitio, también posicional o regioselectividad , es generalmente deseable pero no un requisito para las reacciones LSF porque las reacciones LSF no selectivas de sitio también pueden ser útiles para propósitos especiales. Por ejemplo, las reacciones de funcionalización C–H no selectivas de sitio en etapas tardías pueden proporcionar un acceso rápido a varios isómeros constitucionales de moléculas complejas relevantes para pruebas biológicas en el descubrimiento de fármacos . ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 9 ]} Las reacciones selectivas de sitio para acceder a cada posible isómero constitucional de forma independiente son escasas pero altamente deseables porque se evitan procedimientos de purificación engorrosos y no se producen otros isómeros como desecho. Algunas reacciones LSF proporcionan un isómero constitucional con alta selectividad basada en la selectividad intrínseca del sustrato para una reacción dada o basada en el control del catalizador . El descubrimiento de reacciones LSF selectivas de sitio constituye un objetivo de investigación importante en el campo del desarrollo de metodología sintética . ^{[ 1 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}