Proteína reticular

Las proteínas reticulares son modelos altamente simplificados de cadenas de heteropolímeros similares a proteínas en el espacio conformacional reticular que se utilizan para investigar el plegamiento de proteínas . ^{[ 1 ]} La simplificación en las proteínas reticulares es doble: cada residuo completo ( aminoácido ) se modela como una sola "cuenta" o "punto" de un conjunto finito de tipos (generalmente solo dos), y cada residuo está restringido a colocarse en vértices de una red (generalmente cúbica) . ^{[ 1 ]} Para garantizar la conectividad de la cadena proteica, los residuos adyacentes en el esqueleto deben colocarse en vértices adyacentes de la red. ^{[ 2 ]} Las restricciones estéricas se expresan imponiendo que no se puede colocar más de un residuo en el mismo vértice de la red. ^{[ 2 ]}

Debido a que las proteínas son moléculas tan grandes , existen severas limitaciones computacionales en las escalas de tiempo de simulación de su comportamiento cuando se modelan con detalle atómico. El régimen de milisegundos para simulaciones atómicas no se alcanzó hasta 2010, ^{[ 3 ]} y aún no es posible plegar todas las proteínas reales en una computadora. La simplificación reduce significativamente el esfuerzo computacional en el manejo del modelo, aunque incluso en este escenario simplificado el problema del plegamiento de proteínas es NP-completo . ^{[ 4 ]}

Las distintas versiones de proteínas reticulares pueden adoptar diferentes tipos de retículos (típicamente cuadrados y triangulares), en dos o tres dimensiones, pero se ha demostrado que los retículos genéricos pueden utilizarse y manejarse mediante un enfoque uniforme. ^{[ 2 ]}

Las proteínas reticulares se crean para asemejarse a las proteínas reales mediante la introducción de una función de energía , un conjunto de condiciones que especifican la energía de interacción entre las esferas que ocupan sitios reticulares adyacentes. ^{[ 5 ]} La función de energía imita las interacciones entre aminoácidos en proteínas reales, que incluyen efectos estéricos , hidrofóbicos y de enlaces de hidrógeno . ^{[ 2 ]} Las esferas se dividen en tipos, y la función de energía especifica las interacciones dependiendo del tipo de esfera, al igual que los diferentes tipos de aminoácidos interactúan de manera diferente. ^{[ 5 ]} Uno de los modelos reticulares más populares, el modelo hidrofóbico-polar ( modelo HP ), ^{[ 6 ]} presenta solo dos tipos de esferas: hidrofóbicas (H) y polares (P), e imita el efecto hidrofóbico al especificar una interacción favorable entre las esferas H. ^{[ 5 ]}

Para cualquier secuencia en cualquier estructura particular, se puede calcular rápidamente una energía a partir de la función de energía. Para el modelo HP simple, esto es una enumeración de todos los contactos entre residuos H que son adyacentes en la estructura pero no en la cadena. ^{[ 7 ]} La mayoría de los investigadores consideran que una secuencia de proteína reticular es similar a una proteína solo si posee una única estructura con un estado energético inferior al de cualquier otra estructura, aunque existen excepciones que consideran conjuntos de posibles estados plegados. ^{[ 8 ]} Este es el estado fundamental energético, o estado nativo . Las posiciones relativas de las esferas en el estado nativo constituyen la estructura terciaria de la proteína reticular . Las proteínas reticulares no tienen una estructura secundaria genuina ; sin embargo, algunos investigadores han afirmado que pueden extrapolarse a estructuras de proteínas reales que sí incluyen estructura secundaria, apelando a la misma ley por la cual los diagramas de fase de diferentes sustancias pueden escalarse entre sí (el teorema de los estados correspondientes ). ^{[ 9 ]}

Al variar la función de energía y la secuencia de perlas de la cadena (la estructura primaria ), se pueden explorar los efectos sobre la estructura del estado nativo y la cinética del plegamiento, y esto puede proporcionar información sobre el plegamiento de proteínas reales. ^{[ 10 ]} Algunos ejemplos incluyen el estudio de los procesos de plegamiento en proteínas reticulares que se han discutido como similares a la cinética de plegamiento de dos fases en proteínas. Se demostró que la proteína reticular colapsó rápidamente en un estado compacto y luego se produjo una lenta reorganización estructural posterior en el estado nativo. ^{[ 11 ]} Los intentos de resolver la paradoja de Levinthal en el plegamiento de proteínas son otro esfuerzo realizado en el campo. Como ejemplo, el estudio realizado por Fiebig y Dill examinó el método de búsqueda que involucra restricciones en la formación de contactos de residuos en la proteína reticular para proporcionar información sobre la cuestión de cómo una proteína encuentra su estructura nativa sin una búsqueda exhaustiva global. ^{[ 12 ]} Los modelos de proteínas reticulares también se han utilizado para investigar los paisajes energéticos de las proteínas, es decir, la variación de su energía libre interna en función de la conformación.

Una red es un conjunto de puntos ordenados conectados por aristas. ^{[ 2 ]} Estos puntos se denominan vértices y están conectados a otros vértices de la red mediante aristas. El número de vértices conectados a cada vértice se denomina número de coordinación de la red, y puede aumentarse o disminuirse modificando la forma o dimensión (de 2 a 3 dimensiones, por ejemplo) de la red. ^{[ 2 ]} Este número es importante para determinar las características de la proteína de la red, ya que controla el número de residuos que pueden ser adyacentes a un residuo dado. ^{[ 2 ]} Se ha demostrado que, para la mayoría de las proteínas, el número de coordinación de la red utilizada debe estar entre 3 y 20, aunque las redes más comunes tienen números de coordinación en el extremo inferior de este rango. ^{[ 2 ]}

La forma de la red es un factor importante en la precisión de los modelos de proteínas reticulares. Cambiar la forma de la red puede alterar drásticamente la forma de las conformaciones energéticamente favorables. ^{[ 2 ]} También puede añadir restricciones poco realistas a la estructura de la proteína, como en el caso del problema de paridad , donde en redes cuadradas y cúbicas los residuos de la misma paridad (impares o pares) no pueden establecer contacto hidrofóbico. ^{[ 5 ]} También se ha informado que las redes triangulares producen estructuras más precisas que otras formas de red en comparación con los datos cristalográficos . ^{[ 2 ]} Para combatir el problema de paridad, varios investigadores han sugerido utilizar redes triangulares cuando sea posible, así como una matriz cuadrada con diagonales para aplicaciones teóricas donde la matriz cuadrada puede ser más apropiada. ^{[ 5 ]} Las redes hexagonales se introdujeron para aliviar los giros bruscos de los residuos adyacentes en redes triangulares. ^{[ 13 ]} Las redes hexagonales con diagonales también se han sugerido como una forma de combatir el problema de paridad. ^{[ 2 ]}

El modelo de proteína hidrofóbica-polar es el modelo original de proteína reticular. Fue propuesto por primera vez por Dill et al. en 1985 como una forma de superar el costo y la dificultad significativos de predecir la estructura de las proteínas, utilizando únicamente la hidrofobicidad de los aminoácidos en la proteína para predecir dicha estructura. ^{[ 5 ]} Se considera el modelo paradigmático de proteína reticular. ^{[ 2 ]} El método pudo proporcionar rápidamente una estimación de la estructura de la proteína al representar las proteínas como "cadenas cortas en una red cuadrada 2D" y desde entonces se le conoce como el modelo hidrofóbico-polar. Divide el problema del plegamiento de proteínas en tres problemas separados: modelar la conformación de la proteína, definir las propiedades energéticas de los aminoácidos a medida que interactúan entre sí para encontrar dicha conformación, y desarrollar un algoritmo eficiente para la predicción de estas conformaciones. Se realiza clasificando los aminoácidos en la proteína como hidrofóbicos o polares y asumiendo que la proteína se pliega en un entorno acuoso . El modelo estadístico de red busca recrear el plegamiento de proteínas minimizando la energía libre de los contactos entre aminoácidos hidrofóbicos. Se predice que los residuos de aminoácidos hidrofóbicos se agrupan entre sí, mientras que los residuos hidrofílicos interactúan con el agua circundante. ^{[ 5 ]}

Se utilizaron diferentes tipos de retículos y algoritmos para estudiar el plegamiento de proteínas con el modelo HP. Se hicieron esfuerzos para obtener mayores índices de aproximación utilizando algoritmos de aproximación en retículos cuadrados y triangulares de 2 y 3 dimensiones. Como alternativa a los algoritmos de aproximación, también se emplearon algunos algoritmos genéticos con retículos cuadrados, triangulares y cúbicos centrados en las caras. ^{[ 14 ]}

La simplicidad del modelo hidrofóbico-polar ha provocado varios problemas que se han intentado corregir con modelos alternativos de proteínas reticulares. ^{[ 5 ]} El principal de estos problemas es la degeneración , que se produce cuando existe más de una conformación de energía mínima para la proteína modelada, lo que genera incertidumbre sobre cuál es la conformación nativa. Entre los intentos por abordar esto se incluye el modelo HPNX, que clasifica los aminoácidos como hidrofóbicos (H), positivos (P), negativos (N) o neutros (X) según la carga del aminoácido, ^{[ 15 ]} añadiendo parámetros adicionales para reducir el número de conformaciones de baja energía y permitir simulaciones de proteínas más realistas. ^{[ 5 ]} Otro modelo es el modelo de Crippen, que utiliza características de las proteínas obtenidas de estructuras cristalinas para determinar la conformación nativa. ^{[ 16 ]}

Otro problema con los modelos de red es que generalmente no tienen en cuenta el espacio ocupado por las cadenas laterales de los aminoácidos , sino que solo consideran el carbono α . ^{[ 2 ]} El modelo de cadena lateral resuelve esto agregando una cadena lateral al vértice adyacente al carbono α. ^{[ 17 ]}