Hispanopedia WikiLa asparagina endopeptidasa ( AEP , legumaina de mamíferos , δ-secretasa ; EC 3.4.22.34 ) es una enzima proteolítica de la familia de las peptidasas C13 que hidroliza un enlace peptídico utilizando el grupo tiol de un residuo de cisteína como nucleófilo (por lo que también se la denomina proteasa de cisteína ). También se la conoce como asparaginil endopeptidasa, citvac, proteinasa B, hemoglobinasa, producto del gen PRSC1 o LGMN ( Homo sapiens ), vicilina peptidohidrolasa y endopeptidasa de frijol. En humanos, está codificada por el gen LGMN (símbolo anterior PRSC1 ). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Hidroliza sustratos en el extremo C-terminal de los residuos de asparagina . Descubierta en 1996 en frijoles, sus homólogos se han identificado en plantas, protozoos, vertebrados y helmintos. La enzima se ha relacionado con varias enfermedades humanas como el cáncer , la aterosclerosis y la inflamación . [ 4 ] Se puede detectar en el bazo, el hígado, el cerebro, el tejido testicular y el corazón [ 5 ] y la proteína se localiza principalmente en lisosomas y endosomas . También es interesante que la AEP se active de manera dependiente de la edad. [ 6 ]
Distribución
Esta enzima se identificó originalmente en las vacuolas de las semillas de leguminosas y posteriormente en los lisosomas de mamíferos y Schistosoma mansoni . [ 7 ] Ahora se sabe que está presente en una variedad de plantas y animales. [ 8 ] [ 9 ]
Actividad
Reacción y especificidad
Esta enzima cataliza la siguiente reacción química :
- Hidrólisis de proteínas y sustratos de moléculas pequeñas en enlaces -Asn-Xaa-
Tanto las leguminosas vegetales como las animales son más activas en ambientes ácidos . [ 10 ] [ 11 ]
Procesamiento de prodominios
Las legmains se producen como zimógenos precursores inactivos . Su dominio C-terminal se une sobre su sitio activo (donde normalmente se uniría un sustrato ), inhibiendo la actividad. [ 10 ] Una vez en el ambiente ácido de la vacuola o el lisosoma, el prodominio se escinde para revelar la enzima activa. [ 10 ] [ 11 ]
Mecanismo
Legumain es una proteasa de cisteína de la familia C13 del clan CD de proteasas ( MEROPS ). [ 11 ] Utiliza una tríada catalítica de cisteína - histidina - asparagina en su sitio activo para realizar la proteólisis covalente de su sustrato. [ 3 ]
Activación
La asparagina endopeptidasa se sintetiza como un zimógeno inactivo. [ 12 ] La AEP y otras peptidasas de cisteína se activan cuando el pH cambia de neutro a ácido. Experimenta una maduración autoproteolítica para su activación catalítica. Parece ser escindida autocatalíticamente después de un residuo de asparagina o aspartato. La activación comienza a pH 4,5. La estructura química en este punto muestra que las rupturas que ocurren a pH 4,5 pueden repararse bajo condiciones de cristalización básicas. Los fragmentos C-terminales (≈13 kDa) generados durante la autoproteólisis pueden religarse gradualmente para formar la proenzima cuando el pH aumenta hacia pH 7,5, lo que significa que la activación proteolítica de la AEP puede ser reversible. [ 6 ]
Funciones biológicas
Plantas
Actividad antimicrobiana
En la planta Oldenlandia affinis se generan péptidos cíclicos antimicrobianos que son importantes para la defensa contra patógenos en las plantas . [ 13 ] [ 14 ] La hierba se ha utilizado en la medicina tradicional africana para acelerar el parto . [ 13 ]
Animales
Sistema inmunitario innato
Existen numerosos reguladores que afectan al sistema inmunitario y contribuyen a mantener su equilibrio. Un sistema inmunitario hiperactivo conlleva el riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune, mientras que un sistema inmunitario pasivo puede provocar infecciones o cáncer. La presentación de antígenos desempeña un papel fundamental en la activación del sistema inmunitario. [ 4 ] Se ha descubierto que la AEP participa en este proceso crítico. La AEP interviene en la presentación de proteínas propias y extrañas mediante el complejo proteico MHCII . [ 15 ] El papel de la AEP en la inmunidad no está del todo claro, pero parece estar relacionado con inhibidores de puntos de control como PD-1 , que regula negativamente la AEP, esencial para modificar el equilibrio entre las células cancerígenas y las células T reguladoras . En ausencia de AEP, los puntos de control inhibitorios podrían no tener una respuesta beneficiosa. La medición de esta enzima en pacientes podría predecir cuál de ellos ofrece una mejor respuesta al tratamiento. [ 16 ]
Señalización
En la inmunidad innata, los TLR desempeñan un papel importante. Estos TLR (principalmente TLR7 y TLR9 ) pueden ser activados proteolíticamente por AEP. [ 17 ] Se encontró una reducción de citocinas proinflamatorias mediante la estimulación de TLR9 en células mieloides y células dendríticas plasmocitoides que carecían de AEP. [ 18 ] La enzima también es importante en el procesamiento del virus de la influenza y la respuesta inmune utilizando TLR7. [ 17 ] AEP desempeña un papel crítico en el procesamiento de TLR, y AEP puede iniciar la eliminación de la cadena invariante en el complejo MHC-II, lo que puede influir críticamente en la generación de péptidos y la actividad de MHCII. [ 19 ]
Enfermedad
Enfermedades neurodegenerativas
La AEP se activa durante la isquemia cerebral o la acidosis cerebral y las crisis epilépticas. Digiere la proteína SET , que es un inhibidor de la DNasa , lo que provoca daño en el ADN y daño cerebral. También se observa una mayor actividad de la AEP en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson (EP). La AEP escinde la proteína tau [ 20 ] y la proteína precursora amiloide . En pacientes con EP, la alfa-sinucleína es cortada por la AEP en fragmentos tóxicos [ 4 ] [ 21 ] , que se hipotetiza que podrían desempeñar un papel en el inicio o la patogénesis de la EP [ 22 ].
enfermedad de Alzheimer
Se encontraron niveles elevados de AEP activa y translocada al citoplasma de las células neuronales de pacientes con EA. [ 23 ] En la EA, las placas están compuestas de beta amiloide , ovillos neurofibrilares intracelulares y proteína tau. La disfunción de la proteólisis de APP y la fosforilación anormal de tau conducen a la formación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares (ONF), respectivamente, causando degeneración neuronal y demencia [ 24 ] También juega un papel crucial en los trastornos del comportamiento relacionados con la EA, como la ansiedad y la depresión. También juega un papel en el accidente cerebrovascular. Dado que el accidente cerebrovascular provoca acidez en el cerebro, la AEP se activa debido al bajo nivel de pH. Luego escinde SET, lo que causa la muerte de las células cerebrales. [ 25 ] Dirigirse a la AEP podría ayudar a prevenir la aparición de los síntomas de la EA. El desarrollo de inhibidores selectivos de AEP (como Cbz-L-Ala-L-Ala-AzaAsnclorometilcetona e inhibidores de AEP aza-peptidil) es crucial para ayudar con las enfermedades. [ 4 ]
Referencias
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Enlaces externos
- Legumain en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- CE 3.4.22
