La paradoja de Levinthal

La paradoja de Levinthal es un experimento mental en el campo de la predicción computacional de la estructura de proteínas que aborda el mecanismo mediante el cual los péptidos alcanzan una configuración nativa estable, dada la gran cantidad de conformaciones de plegamiento . En teoría, una búsqueda exhaustiva, probando todas las conformaciones posibles, tardaría más que la edad del Universo en identificar la configuración de energía mínima (el estado nativo ), incluso para péptidos pequeños. En realidad, el plegamiento de las proteínas ocurre muy rápidamente, incluso para estructuras complejas, lo que sugiere que las estructuras intermedias se dirigen a un estado estable a través de un paisaje energético desigual. ^{[ 1 ]}

En 1969, Cyrus Levinthal observó que, debido a los numerosos grados de libertad de una cadena polipeptídica desplegada , la molécula posee un número astronómico de posibles conformaciones. En uno de sus artículos de 1969 ^{[ 2 ]} (a menudo citado erróneamente como el artículo de 1968 ^{[ 3 ] ), estimó este número en 10 300.} Por ejemplo, un polipéptido de 100 residuos tendrá 200 ángulos de enlace phi y psi diferentes , dos por cada residuo. Si cada ángulo de torsión puede adoptar una de tres conformaciones estables, la proteína podría adoptar un máximo de 3 ²⁰⁰ conformaciones diferentes, sin siquiera considerar las interacciones entre residuos o las conformaciones de las cadenas laterales. Por lo tanto, si una proteína alcanzara su configuración plegada correcta mediante el muestreo secuencial de todas las conformaciones posibles, necesitaría más tiempo que la edad del universo para encontrar su conformación nativa. Esto sigue siendo cierto incluso si las conformaciones se muestrean a velocidades rápidas de nanosegundos o picosegundos . La "paradoja" es que la mayoría de las proteínas pequeñas se pliegan espontáneamente en una escala de tiempo de milisegundos o incluso microsegundos . Los enfoques computacionales para la predicción de la estructura de proteínas han contribuido a comprender mejor esta paradoja . ^{[ 4 ]}

Levinthal era consciente de que las proteínas se pliegan espontáneamente y en escalas de tiempo cortas. Sugirió que la paradoja puede resolverse si "el plegamiento de las proteínas se acelera y se guía por la rápida formación de interacciones locales que luego determinan el plegamiento posterior del péptido; esto sugiere secuencias locales de aminoácidos que forman interacciones estables y sirven como puntos de nucleación en el proceso de plegamiento". ^{[ 5 ]} De hecho, los intermedios del plegamiento de proteínas y los estados de transición parcialmente plegados se detectaron experimentalmente, lo que explica el rápido plegamiento de las proteínas .

Plegamiento de proteínas

El plegamiento de proteínas puede entenderse como un problema de optimización multidimensional dentro de un paisaje energético en forma de embudo . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Cualquier configuración particular de aminoácidos tiene una estabilidad correspondiente, y la proteína seguirá espontáneamente su gradiente energético hacia estados de mayor estabilidad. Esta tendencia dirige el proceso de plegamiento y reduce drásticamente el espacio de estructuras factibles que la proteína podría adoptar. La proteína atraviesa este paisaje de estados energéticos hasta su estado nativo, que se encuentra en el fondo del embudo. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Esto fue demostrado por Christian Anfinsen en sus famosos experimentos con la ribonucleasa A , demostrando que una proteína desplegada puede replegarse a su estructura nativa y funcional, incluso en ausencia de maquinaria celular. ^{[ 11 ]} Esto validó la hipótesis termodinámica de Anfinsen, también conocida como el dogma de Anfinsen , que establece que la estructura nativa de una proteína es el estado en el que tiene un mínimo de energía libre.

Durante el proceso de plegamiento, las proteínas pueden quedar atrapadas en estados intermedios, un estado óptimo localmente, pero no globalmente. Este problema se aborda en parte mediante las chaperonas , proteínas que asisten en el proceso de plegamiento y ayudan a que los intermedios desplegados alcancen su estado nativo. ^{[ 12 ]}

Sin embargo, el plegamiento de proteínas no comienza simplemente con una cadena peptídica desplegada y completamente sintetizada. En los sistemas celulares, el plegamiento suele comenzar mientras la proteína se produce en el ribosoma . ^{[ 13 ]} A medida que se añade cada aminoácido a la cadena, los residuos pueden adoptar estructuras secundarias y terciarias, un proceso conocido como plegamiento cotraduccional. ^{[ 14 ]}

Según Edward Trifonov e Igor Berezovsky, las proteínas se pliegan mediante subunidades (módulos) del tamaño de 25 a 30 aminoácidos. ^{[ 15 ]}

• Chaperona : proteína que ayuda a otras proteínas a plegarse o desplegarse. 
• Embudo plegable
• El dogma de Anfinsen

• "La paradoja de Levinthal" . Archivado del original el 3 de junio de 2001. Consultado el 6 de septiembre de 2025 .
• "Wired 9.07: Gene Machine" . Archivado del original el 18 de agosto de 2001. Consultado el 6 de septiembre de 2025 .
• "La paradoja de Levinthal" . Archivado del original el 11 de octubre de 2004. Consultado el 6 de septiembre de 2025 .