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Articulo de referencia

Liafensina

La liafensina ( DB104 , anteriormente BMS-820836 ) es un inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina (IRSN) que se encuentra en desarrollo para el tratam...

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La liafensina ( DB104 , anteriormente BMS-820836 ) es un inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina (IRSN) que se encuentra en desarrollo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor . [ 1 ] [ 2 ] Actúa bloqueando la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina —tres neurotransmisores clave en el cerebro— lo que puede ayudar a aliviar los síntomas de la depresión al aumentar su disponibilidad en los espacios sinápticos. Este mecanismo la diferencia de muchos antidepresivos existentes, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), ya que también actúa sobre las vías dopaminérgicas.

Química

Químicamente, es 6-((4S)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-3-piridazinamina.

Historia

La liafensina fue descubierta y desarrollada inicialmente por Albany Molecular Research Inc. (AMRI) para avanzar gradualmente en el tratamiento antidepresivo mediante la sinergia de los enfoques monoaminérgicos individuales para tratar la depresión. Bristol-Myers Squibb (BMS) obtuvo la licencia de la liafensina de AMRI en 2005 y llevó a cabo estudios preclínicos adicionales y todo el desarrollo clínico, incluyendo dos ensayos de fase 2b para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con depresión resistente al tratamiento. La liafensina fue bien tolerada, sin evidencia de interrupciones dependientes de la dosis debido a eventos adversos. Sin embargo, BMS finalizó el programa en 2013 después de que los ensayos de fase 2b no lograran demostrar un efecto de tratamiento superior al del control ( escitalopram y duloxetina ). En 2017, después de que BMS devolviera los derechos a AMRI, Denovo obtuvo la licencia de la liafensina de AMRI (ahora Curia) con derechos exclusivos para el desarrollo, fabricación y comercialización de la liafensina a nivel mundial. Está siendo desarrollado por Denovo Biopharma (Denovo) como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con depresión resistente al tratamiento (DRT) que presentan un biomarcador ANK3 positivo.

En marzo de 2020, utilizando su plataforma de biomarcadores Denovo Genomic Marker (DGM™) basada en inteligencia artificial (IA) y secuenciación del genoma completo (WGS), Denovo descubrió un nuevo biomarcador farmacogenómico, DGM4 (Denovo Genomic Marker 4), que está asociado con la eficacia de la liafensina para tratar el TRD. [ 3 ] DGM4 es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) ubicado en el gen ANK3 que se sabe que está asociado con el trastorno bipolar , el TEPT y otros trastornos psiquiátricos. La prevalencia del biomarcador DGM4 (también conocido como ANK3) es de aproximadamente el 20% en la mayoría de los grupos étnicos.

En octubre de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de vía rápida a la liafensina, que se está desarrollando para el tratamiento de pacientes con depresión resistente al tratamiento (TRD). [ 4 ] Representa un posible avance en la psiquiatría de precisión, posiblemente la primera terapia guiada por biomarcadores para la TRD.

Estudios clínicos

Basándose en este hallazgo, Denovo inició un ensayo clínico global de fase 2b guiado por biomarcadores (el estudio “ENLIGHTEN”) para evaluar la seguridad y la eficacia de la liafensina en pacientes con TRD en 2022. En abril de 2024, Denovo anunció que ENLIGHTEN, [ 5 ] el primer estudio de TRD guiado por biomarcadores genéticos que incluyó a 197 pacientes con TRD, había finalizado y cumplido con éxito todos los criterios de valoración del estudio. Los pacientes con TRD positivos para DGM4 que recibieron liafensina demostraron mejoras altamente significativas durante el período de tratamiento de 6 semanas en comparación con aquellos que recibieron placebo. Se cumplió el criterio de valoración principal: el cambio en la puntuación total de la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) desde el inicio para la liafensina demostró una mejora de 4,4 puntos sobre el placebo (p = 0,0056). También se cumplieron los criterios de valoración secundarios: los cambios en la Impresión Clínica Global-Gravedad (CGI-S) y la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS) con respecto al valor basal para la liafensina mostraron una mejora de aproximadamente el 36 % en comparación con el placebo; la Impresión Clínica Global-Mejora (CGI-I) fue de 2,3 para la liafensina, una mejora de 0,6 puntos con respecto al placebo (p = 0,0026). La liafensina fue bien tolerada y demostró un excelente perfil de seguridad, consistente con ensayos clínicos previos que incluyeron a más de 2200 sujetos. Los resultados del estudio ENLIGHTEN se publicaron en JAMA Psychiatry. [ 6 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "Digest" . Progress in Neurology and Psychiatry . 17 (5): 41– 43. 2013. doi : 10.1002/pnp.305 . ISSN 1367-7543 . S2CID 222168896 .  
  2. ↑ Bang-Andersen B, Bøgesø KP, Kehler J, Sánchez C (2017). «Nuevas tendencias en la investigación de fármacos antidepresivos» . En Ecker GF, Clausen RP, Sitte HH (eds.). Transportadores como dianas farmacológicas . Métodos y principios en química medicinal. Weinheim, Alemania: John Wiley & Sons. pp. 21–52 (22). doi : 10.1002/9783527679430.ch2 . ISBN  978-3-527-33384-4.
  3. ↑ "Denovo Biopharma anuncia el revolucionario descubrimiento de liafensina para la depresión" . www.americanpharmaceuticalreview.com . Consultado el 8 de febrero de 2026 .
  4. ↑ Kuntz L (2026-02-08). "Se concede la designación de vía rápida a la liafensina para la depresión resistente al tratamiento" . Psychiatric Times . Consultado el 2026-02-08 .
  5. ↑ Denovo Biopharma LLC (30 de abril de 2025). Estudio de eficacia y seguridad de la liafensina en pacientes con depresión resistente al tratamiento, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, guiado por biomarcadores (Informe). clinicaltrials.gov.
  6. ↑ Wang G, Aguado M, Spear MA, Alphs L, Chen C, Huang H, et al. (diciembre de 2025). "ANK3 como un nuevo biomarcador genético para la liafensina en la depresión resistente al tratamiento: el ensayo clínico aleatorizado ENLIGHTEN" . JAMA Psychiatry . 82 (12): 1186–1194 . doi : 10.1001/jamapsychiatry.2025.2416 . PMC 12423948. PMID 40928787 .