Hispanopedia WikiLa eficiencia del ligando es una medida de la energía de enlace por átomo de un ligando a su socio de enlace, como un receptor o una enzima. [1]
La eficiencia de los ligandos se utiliza en programas de investigación de descubrimiento de fármacos para ayudar a centrar el foco en compuestos líderes con combinaciones óptimas de propiedades fisicoquímicas y farmacológicas. [2]
Matemáticamente, la eficiencia del ligando (LE) se puede definir como la relación entre la energía libre de Gibbs (ΔG) y el número de átomos que no son hidrógeno del compuesto:
- LE = -(Δ G )/ N
donde Δ G = − RT ln K i y N es el número de átomos que no son hidrógeno. [3] Se puede transformar en la ecuación: [4]
- LE = 1,4(−log IC 50 )/ N
Otras métricas
Algunos sugieren [2] que las mejores métricas para la eficiencia del ligando son el índice de eficiencia de porcentaje/potencia (PEI), el índice de eficiencia de unión (BEI) y el índice de eficiencia de unión a la superficie (SEI) porque son más fáciles de calcular y tienen en cuenta las diferencias entre elementos en diferentes filas de la tabla periódica. Es importante señalar que el PEI es una medida relativa para comparar compuestos probados en las mismas condiciones (por ejemplo, un ensayo de un solo punto) y no son comparables en diferentes concentraciones de inhibidor. También para BEI y SEI, se deben utilizar mediciones similares (por ejemplo, siempre utilizando pK i ).
- PEI = (% de inhibición a una concentración determinada de compuesto como fracción: 0 – 1,0) / (peso molecular, kDa)
- BEI = (pK i , pK d o pIC 50 ) / (peso molecular, kDa)
- SEI = (pK i , pK d o pIC 50 ) / (PSA/100 Å)
donde pK i , pK d y pIC 50 se definen como −log(K i ), −log(K d ) o −log(IC 50 ), respectivamente. K i y IC 50 en mol/L .
Los autores sugieren trazar los compuestos SEI y BEI en un plano y optimizar los compuestos hacia la diagonal y así optimizar tanto SEI como BEI que incorporan potencia, peso molecular y PSA. [2]
Existen otras métricas que pueden ser útiles durante la optimización de hit to lead : eficiencia de grupo (GE), eficiencia lipofílica/eficiencia del ligando lipofílico (LipE/LLE), índice de lipofilicidad del ligando (LLE AT ), lipofilicidad dependiente de la eficiencia del ligando (LELP), eficiencia del ligando escalada por calidad de ajuste ( escala LE ), eficiencia del ligando independiente del tamaño (SILE). [4]
Véase también
Referencias
- ^ Kuntz ID, Chen K, Sharp KA, Kollman PA (agosto de 1999). "La afinidad máxima de los ligandos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (18): 9997–10002. Bibcode :1999PNAS...96.9997K. doi : 10.1073/pnas.96.18.9997 . PMC 17830 . PMID 10468550.
- ^ abc Abad-Zapatero C, Metz JT (abril de 2005). "Índices de eficiencia de ligandos como guías para el descubrimiento de fármacos". Drug Discovery Today . 10 (7): 464–469. doi :10.1016/S1359-6446(05)03386-6. PMID 15809192.
- ^ Hopkins AL, Groom CR, Alex A (mayo de 2004). "Eficiencia del ligando: una métrica útil para la selección de candidatos". Drug Discovery Today . 9 (10): 430–431. doi :10.1016/S1359-6446(04)03069-7. PMID 15109945.
- ^ ab Shultz MD (noviembre de 2013). "Establecer expectativas en optimizaciones moleculares: fortalezas y limitaciones de los parámetros compuestos de uso común". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 23 (21): 5980–5991. doi :10.1016/j.bmcl.2013.08.029. PMID 24018190.