Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Lim quinasa

Las quinasas LIM (LIN-11, Isl-1, MEC-3) [ 1 ] son ​​una familia de quinasas que se unen a la actina y fosforilan a miembros de la familia ADF/ cofilin de proteínas que se unen a...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Las quinasas LIM (LIN-11, Isl-1, MEC-3) [ 1 ] son ​​una familia de quinasas que se unen a la actina y fosforilan a miembros de la familia ADF/ cofilin de proteínas que se unen a la actina y cortan filamentos . La familia de quinasas LIM está compuesta por dos proteínas: la quinasa LIM-1 ( LIMK1 ) y la quinasa LIM-2 ( LIMK2 ).

ADF/cofilin son los únicos sustratos identificados hasta ahora para las quinasas LIM. Las quinasas LIM fosforilan e inactivan directamente a los miembros de la familia de la cofilin, lo que resulta en la estabilización de la actina filamentosa (F). Las quinasas Lim se activan mediante la señalización a través de pequeñas GTPasas de la familia Rho. Aguas arriba, LIMK1 está regulada por Pak1, [ 2 ] y LIMK2 por la quinasa dependiente de Rho ROCK. [ 3 ] Las quinasas Lim son activadas por PAK (quinasa activada por p21). Trabajos recientes indican que la actividad de LIMK también está modulada por proteínas virales del VIH-1.

Existen aproximadamente 40 proteínas LIM eucariotas conocidas , denominadas así por los dominios LIM que contienen. Los dominios LIM son estructuras ricas en cisteína altamente conservadas que contienen dos dedos de zinc . Si bien los dedos de zinc suelen funcionar mediante la unión al ADN o al ARN , el motivo LIM probablemente media las interacciones proteína-proteína . La LIM quinasa -1 y la LIM quinasa-2 pertenecen a una pequeña subfamilia con una combinación única de dos motivos LIM N-terminales y un dominio de proteína quinasa C-terminal . Es probable que LIMK1 sea un componente de una vía de señalización intracelular y que esté implicada en el desarrollo cerebral. La hemizigosidad de LIMK1 está relacionada con el deterioro de la cognición constructiva visuoespacial del síndrome de Williams . [ 4 ]

Función en la progresión del ciclo celular

Las proteínas de la familia de las quinasas LIM regulan la polimerización de actina mediante la fosforilación de la cofilina en Ser-3, inactivando su actividad despolimerizadora de actina. Las proteínas LIMK se activan mediante fosforilación en Thr508 (LIMK1) y Thr505 (LIMK2). [ 5 ] LIMK1 y LIMK2 se fosforilan y activan cuando el ensamblaje de los microtúbulos se ve interrumpido por estrés externo. [ 6 ] Debido a las diferencias en la localización subcelular y la regulación, se cree que LIMK1 y LIMK2 desempeñan funciones distintas en la progresión de la mitosis. Los experimentos de inactivación génica han encontrado que ninguna de las quinasas LIM es necesaria para el desarrollo completo de un organismo, aunque se observó una función sináptica alterada, una espermatogénesis alterada y una morfología anormal de la espina. [ 6 ] Como resultado, se plantea la hipótesis de que las quinasas LIM participan en un punto de control para el ensamblaje aberrante del huso debido al estrés externo. Esto se ve respaldado por el hecho de que los ratones deficientes en LIMK2 mostraron una mayor producción anormal de espermatozoides cuando fueron sometidos a estrés térmico. No se cree que LIMK1 y LIMK2 desempeñen un papel crítico en la división celular normal. [ 6 ]

LIMK1

localización subcelular

Se ha descubierto que LIMK1 se localiza en los sitios de adhesión célula-célula durante la interfase y la profase, en los polos del huso durante la prometafase y la anafase, y en el anillo contráctil durante la telofase. [ 6 ]

regulación del huso mitótico

La sobreexpresión de LIMK1 induce la formación de células multinucleadas, lo que sugiere su participación en el ensamblaje/desensamblaje del anillo contráctil durante la citocinesis. También se ha descubierto que LIMK1 regula la estabilidad de los microtúbulos mediante la fosforilación de p25, inhibiendo la polimerización tubular y provocando su desensamblaje. [ 7 ] [ 8 ]

LIMK2

localización subcelular

LIMK2 se difunde por todo el citoplasma durante la interfase y se localiza en el huso mitótico durante la metafase y la anafase temprana antes de ser redistribuido a la zona media del huso, después de lo cual se colocaliza con los microtúbulos de la zona media durante la anafase y la telofase. [ 6 ] LIMK2 no se colocaliza con la actina ni con la cofilina durante la anafase y la telofase, lo que sugiere que LIMK2 podría desempeñar un papel regulador en la citocinesis, aunque se desconoce si LIMK2 regula alguna zona media del huso aparte de la cofilina. [ 6 ]

regulación del huso mitótico

LIMK2 no está activo durante el ciclo celular normal y solo se fosforila y activa en caso de alteración de los microtúbulos. La deficiencia de LIMK2 provoca una formación anormal del huso mitótico, aunque se desconoce el mecanismo molecular exacto por el cual esto ocurre y cómo LIMK2 regula la mitosis. [ 6 ]

Función fuera de la progresión del ciclo celular

LIMK1 se expresa en altos niveles durante las últimas etapas del desarrollo de los mamíferos, particularmente en los tejidos epiteliales y neurales. Los niveles de LIMK1 en el corazón, los riñones y los pulmones varían según la etapa de desarrollo. Si bien también se encuentra en el tejido neuronal, LIMK2 se expresa predominantemente en los epitelios. La presencia de múltiples variantes de empalme dificulta la determinación completa de los patrones de expresión de las quinasas LIM. Las quinasas LIM actúan como efectores posteriores en las vías no canónicas del factor de crecimiento nervioso, semafórico y de la proteína morfogenética ósea (BMP). [ 9 ]

morfogénesis de las espinas dendríticas

LIMK1 participa en el desarrollo y la morfología de las espinas dendríticas a través de la vía BMP independiente de Smad. [ 9 ] Las BMP se unen a los complejos heterodiméricos de los receptores de serina/treonina quinasa de tipo 1 y tipo 2, lo que conduce a la fosforilación y activación de los receptores de tipo 1 por los receptores de tipo 2. Los receptores de BMP de tipo 2 (BMPRII) contienen un dominio citoplasmático de 600 aminoácidos que puede interactuar con PAK y suprimir la activación de LIMK1. [ 10 ] La actividad de LIMK1 puede restaurarse mediante la disociación de BMPRII, causada por la unión de BMP4. [ 11 ] Por lo tanto, LIMK1 desempeña un papel crucial en la regulación de la dinámica de la actina durante la extensión dendrítica.

desarrollo espinal y neural

Los experimentos de eliminación génica en ratones y Drosophila melanogaster sugieren que LIMK1 desempeña un papel significativo en la diferenciación neuronal y el desarrollo sináptico normal, particularmente en las sinapsis neuromusculares y olfativas. [ 9 ] LIMK1 puede regular la expansión sináptica deteniendo el crecimiento de la sinapsis de la unión neuromuscular mediante la estabilización del citoesqueleto de actina. [ 12 ] LIMK1 también contribuye al desarrollo espinal normal; la eliminación del gen causó una morfología espinal anormal, y los experimentos de rescate han determinado que la polimerización, la estabilidad y la plasticidad estructural de la actina espinal dependen de la palmitoilación de LIMK1. [ 13 ] La densidad de espinas está influenciada por la regulación de LIMK1 por ErB4, que interactúa con el dominio LIM a través del ligando transmembrana neuregulina. [ 14 ]

desarrollo de las células gonadales

Los estudios de eliminación de LIMK2 en ratones provocaron una alteración de la espermatogénesis y un aumento de la apoptosis en los espermatocitos, incrementándose ambas tasas con la exposición a estrés externo. Esto se correlacionó con la ausencia de tLIMK2, una isoforma de LIMK2 específica del testículo. [ 15 ] En ausencia de tLIMK2, el estrés externo provocó la formación de inclusiones por acumulación excesiva de ADF/cofilin. [ 15 ] Dada la fragilidad de las células espermatogénicas, se hipotetiza que tLIMK2 desempeña un papel vital en el proceso de espermatogénesis al regular el ensamblaje de los microtúbulos en respuesta a estrés externo como el calor, la radiación y las toxinas, con el fin de prevenir la muerte celular. [ 15 ]

LIMK1 es un componente crucial en la activación de las vías de señalización responsables de la exocitosis acrosomal. [ 16 ] La inhibición de LIMK1 en ratones durante la capacitación resultó en una disminución de la polimerización de actina y una reducción severa en el porcentaje de espermatozoides que experimentaron exocitosis acrosomal. [ 16 ] Si bien se desconoce si esto se debe a la alteración de eventos dependientes de actina en la exocitosis o a la falla en la activación de proteínas diana desconocidas de LIMK1, LIMK1 es vital para el desarrollo adecuado de los espermatozoides y su capacidad para fertilizar con éxito los ovocitos. [ 16 ]

Papel en el cáncer

Las quinasas LIM participan en varias vías de señalización no canónicas cuya desregulación puede conducir a la tumorigénesis. [ 17 ] Se ha descubierto que las quinasas LIM están desreguladas en el melanoma y en el cáncer gástrico, de mama y de próstata. La sobreexpresión de LIMK1 en particular se ha asociado con un mayor riesgo de metástasis, lo que ha llevado a considerarla como una posible diana farmacológica para reducir la motilidad del cáncer. [ 18 ] La sobreexpresión de LMK1 también conduce a un aumento del tamaño del tumor y a la progresión del estadio TNM.

La actividad de LIMK2 se ha relacionado con la resistencia a fármacos desestabilizadores de microtúbulos. Se observó que las células de neuroblastoma resistentes a estos fármacos presentaban niveles elevados de LIMK2; la eliminación de LIMK2 en estas células restauró parcialmente la sensibilidad a los fármacos. [ 5 ] La sobreexpresión de LIMK2 en células SH-EP resultó en resistencia a la apoptosis inducida por vincristina. Estos hallazgos han llevado a considerar a LIMK2 como una posible diana farmacológica para mejorar el tratamiento del neuroblastoma infantil, que de otro modo sería resistente a los fármacos desestabilizadores de microtúbulos. [ 5 ]

Referencias

  1. ↑ Quigley, Charmian A.; Vilain, Eric (2010). «Bases genéticas del desarrollo gonadal y genital». Endocrinología . págs. 2148–2190 . doi : 10.1016/B978-1-4160-5583-9.00118-0 . ISBN  978-1-4160-5583-9Las proteínas LIM poseen dos copias en tándem del dominio LIM (el acrónimo corresponde a Lin-11, Islet-1 y Mec-3, los tres miembros originales de la familia), un dominio único de unión al zinc rico en cisteína (dos dedos de zinc por dominio LIM, para un total de cuatro dedos de zinc) involucrado en las interacciones proteína-proteína .
  2. ↑ Edwards, David C.; Sanders, Luraynne C.; Bokoch, Gary M.; Gill, Gordon N. (septiembre de 1999). "La activación de la LIM-quinasa por Pak1 acopla la señalización de la GTPasa Rac/Cdc42 a la dinámica del citoesqueleto de actina". Nature Cell Biology . 1 (5): 253– 259. doi : 10.1038/12963 . PMID 10559936 . 
  3. ↑ Sumi, Tomoyuki; Matsumoto, Kunio; Nakamura, Toshikazu (enero de 2001). "Activación específica de la quinasa LIM 2 mediante la fosforilación de la treonina 505 por ROCK, una proteína quinasa dependiente de Rho" . Journal of Biological Chemistry . 276 (1): 670– 676. doi : 10.1074/jbc.M007074200 . PMID 11018042 . 
  4. ↑ NIH
  5. 1 2 3 Po'uha, ST; Shum, MSY; Goebel, A; Bernard, O; Kavallaris, M (28 de enero de 2010). "LIM-quinasa 2, un regulador de la dinámica de la actina, está involucrado en la integridad del huso mitótico y la sensibilidad a los fármacos desestabilizadores de microtúbulos". Oncogene . 29 (4): 597– 607. doi : 10.1038/onc.2009.367 . PMID 19881550 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 Sumi, Tomoyuki; Hashigasako, Atsuko; Matsumoto, Kunio; Nakamura, Toshikazu (abril de 2006). "Diferente regulación de la actividad y localización subcelular de LIMK1 y LIMK2 durante la transición del ciclo celular". Investigación con células experimentales . 312 (7): 1021– 1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . PMID 16455074 . 
  7. ↑ Gorovoy, Matvey; Niu, Jiaxin; Bernard, Ora; Profirovic, Jasmina; Minshall, Richard; Neamu, Radu; Voyno-Yasenetskaya, Tatyana (julio de 2005). "LIM Kinase 1 Coordina la estabilidad de los microtúbulos y la polimerización de actina en células endoteliales humanas" . Journal of Biological Chemistry . 280 (28): 26533– 26542. doi : 10.1074/jbc.m502921200 . PMC 1403832. PMID 15897190 .  
  8. ↑ Acevedo, Karla; Li, Rong; Soo, Priscilla; Suryadinata, Randy; Sarcevic, Boris; Valova, Valentina A.; Graham, Mark E.; Robinson, Phillip J.; Bernard, Ora (diciembre de 2007). "La fosforilación de p25/TPPP por la quinasa LIM 1 inhibe su capacidad para ensamblar microtúbulos". Experimental Cell Research . 313 (20): 4091– 4106. doi : 10.1016/j.yexcr.2007.08.012 . PMID 18028908 . 
  9. 1 2 3 Ribba, Anne-Sophie; Fraboulet, Sandrine; Sadoul, Karin; Lafanechère, Laurence (enero de 2022). " El papel de las quinasas LIM durante el desarrollo: una lente para vislumbrar su implicación en patologías" . Cells . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . PMC 8834001. PMID 35159213 .  
  10. ↑ Foletta, Victoria C.; Lim, Mei Ann; Soosairajah, Juliana; Kelly, April P.; Stanley, Edouard G.; Shannon, Mark; He, Wei; Das, Supratik; Massagué, Joan; Bernard, Ora (15 de septiembre de 2003). "Señalización directa por el receptor tipo II de BMP a través del regulador del citoesqueleto LIMK1" . The Journal of Cell Biology . 162 (6): 1089– 1098. doi : 10.1083/jcb.200212060 . hdl : 10536/DRO / DU:30127361 . PMC 2172847. PMID 12963706 .  
  11. ^ Lee-Hoeflich, Si Tuen; Causando, Carrie G; Podkowa, Mónica; Zhao, Xin; Wrana, Jeffrey L; Attisano, Liliana (8 de diciembre de 2004). "La activación de LIMK1 mediante la unión al receptor de BMP, BMPRII, regula la dendritogénesis dependiente de BMP" . La Revista EMBO . 23 (24): 4792– 4801. doi : 10.1038/sj.emboj.7600418 . PMC 535083 . PMID 15538389 .  
  12. ^ Ang, Lay-Hong; Chen, Weitao; Yao, Ying; Ozawa, Rie; Tao, Enxiang; Yonekura, Junichiro; Uemura, Tadashi; Keshishian, Haig; Hing, Huey (1 de mayo de 2006). "La Lim quinasa regula el desarrollo de sinapsis olfativas y neuromusculares" . Biología del desarrollo . 293 (1): 178– 190. doi : 10.1016/j.ydbio.2006.01.030 . PMID 16529736 . 
  13. ↑ George, Joju; Soares, Cary; Montersino, Audrey; Beique, Jean-Claude; Thomas, Gareth M (17 de abril de 2015). Lappalainen, Pekka (ed.). "La palmitoilación de la quinasa LIM-1 asegura la polimerización de actina específica de la espina y la plasticidad morfológica" . eLife . 4 e06327. doi : 10.7554/eLife.06327 . PMC 4429338. PMID 25884247 .  
  14. ^ Chen, Peng; Jing, Hongyang; Xiong, Mingtao; Zhang, Qian; Lin, Dong; Ren, Dongyan; Wang, Shunqi; Yin, Dongmin; Chen, Yongjun; Zhou, Tian; Li, Baoming; Fei, Erkang; Pan, Bing-Xing (14 de abril de 2021). "Deterioro de la columna en ratones con alta expresión de neuregulina 1 debido a la activación de LIMK1" . Muerte celular y enfermedad . 12 (4): 403. doi : 10.1038/s41419-021-03687-8 . PMC 8047019 . PMID 33854034 .  
  15. 1 2 3 Takahashi, Hisaaki; Koshimizu, Uichi; Miyazaki, Jun-ichi; Nakamura, Toshikazu (15 de enero de 2002). "Capacidad espermatogénica alterada de las células germinales testiculares en ratones deficientes en el gen LIM-Kinase 2" . Developmental Biology . 241 (2): 259– 272. doi : 10.1006/dbio.2001.0512 . PMID 11784110 . 
  16. 1 2 3Romarowski , Ana; Battistone, María A.; La Espina, Florenza A.; Puga Molina, Lis del C.; Luque, Guillermina M.; Vitale, Alejandra M.; Cuasnicu, Patricia S.; Visconti, Pablo E.; Krapf, Darío; Buffone, Mariano G. (15 de septiembre de 2015). "La fosforilación dependiente de PKA de LIMK1 y cofilina es esencial para la exocitosis acrosómica de esperma de ratón" . Biología del desarrollo . 405 (2): 237– 249. doi : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . PMC 4546557 . PMID 26169470 .  
  17. ↑ Villalonga, Elodie; Mosrin, Cristina; Normando, Thierry; Girardin, Carolina; Serrano, Amandina; Žunar, Bojan; Doudeau, Michel; Godín, Fabienne; Bénédetti, Hélène; Vallée, Béatrice (enero de 2023). "Las LIM quinasas, LIMK1 y LIMK2, son actores nodales cruciales del destino celular: características moleculares a patológicas" . Células . 12 (5): 805. doi : 10.3390/celdas12050805 . PMC 10000741 . PMID 36899941 .  
  18. ↑ Yoshioka, Kiyoko; Foletta, Victoria; Bernard, Ora; Itoh, Kazuyuki (10 de junio de 2003). "Un papel para la quinasa LIM en la invasión del cáncer" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (12): 7247– 7252. Bibcode : 2003PNAS..100.7247Y . doi : 10.1073/pnas.1232344100 . PMC 165861. PMID 12777619 .